books drug discovery and development
If you do not find what you're looking for, you can use more accurate words.
اكتشاف الدواء وتطوره (Info)
بيبستاتين: أول مثبط للرينين
بيبستاتين كان أول مثبط رينين صناعي. هو من أصل مايكروبي و هو N-acyl-pentapeptide و على وجه التحديد isovaleryl-L-valyl-L-valyl-statyl-L-alanyl-statine.] وجد أن بيبستاتين هو مثبط تنافسي فعال لمعظم الأسبارتيك بروتيازات و لكنه مثبط ضعيف للرينين. بالأصل اعتبرت فعالة في علاج القرحة الإثنا عشرية و تم إجراء التجارب السريرية لكنها لم تنجح. ستاتين هو حمض أميني يظن بأنه المسؤول عن فعالية البيبستاتين لأنه يحاكي المرحلة الانتقالية الرباعية الأوجه لتحفيز البيبتايد.[27] بسبب خاصية الكراهية للماء التي يمتلكها الستاتين يكون للبيبستاتين ذائبية قليلة جدا في البيئة الفسيولوجية. وطالما أن لديها فعالية قليلة و ذائبية فقيرة فلم يدخل في مرحلة الدراسات داخل الكائنات الحية.
الجيل الأول: مضاهيات البيبتايدات
يتكون هذا الجيل من مجموعتين من المركبات: إما مضاهي البيبتايد للبروسيجمنت (الجزء في نهاية البيبتايد الذي يساعد على الانثناء) للرينين أو مضاهيات البيبتايد للجزء الأميني الطرفي للركيزة أنجيوتنسينوجين. الأدوية في المجموعة الأخيرة أبدت فاعلية في تثبيط نشاط الرينين و تقليل ضغط الدم في الحيوانات والإنسان. ولسوء الحظ كان يجب إعطائها حقنا بسبب قلة التوافر الحيوي و اتضح كذلك أن لها فترة فعل قصيرة و فعالية قليلة و قدرتها على خفض ضغط الدم غير كافية. لم يكمل أي من هذه الأدوية الدراسات السريرية.
الجيل الثاني: محاكيات البيبتايدات
المركبات في هذا الجيل كانت أكثر فعالية وثباتة و ذات فترة فعل أطول. واحد منها CGP2928 وهو مركب محاك للبيبتايد كان أول مثبط رينين تقبل فعاليته عندما أخذ فمويا. عند اختباره على قردة القشة كان فعال فقط على جرعات عالية. تطوير أدوية جديدة في الجيل الثاني استمرت لرفع الخصائص الحرائكية الدوائية. و عندها تم اكتشاف ريميكيرين و إينالكيرين و زانكيرين. كانت هذه مثبطات محاكية للبيبتايدات ببنية مطورة جعلت منها أكثر انتقائية و فاعلية و ثباتا. لسوء الحظ تم إنهاء التطوير السريري لأن الأدوية كان لها وفرة حيوية فقيرة (تمتص بصورة فقيرة و تتأثر بالعمليات اليضية بسرعة) و القدرة على تقليل ضغط الدم ما زالت منخفضة.
الجيل الثالث: اللابيبتايدات
كان أليسكيرين - وهو مثبط رينين لابيبتايدي فعال فمويا- أول دواء في السوق من هذه المجموعة. يستخدم لمعالجة ضغط الدم المرتفع وحده أو مع خافضات ضغط الدم الأخرى. المفتاح لاكتشاف أليسكيرين كان في تقنية مبحث البلورات و تقنيات التمثيل الجزيئي و بهذا تم إيجاد حل للمشكلة التي عرقلت تطوير مثبطات الرينين في الأجيال السابقة. المواد اللابيبتايدية استطاعت حل مشكلة الخصائص الحرائكية الدوائية الفقيرة و الانتقائية الضعيفة. أدى هذا إلى تصميم جزيئات صغيرة ( المثبطات اللابيبتيدية) و التي كانت شديدة الفعالية و الانتقائية للرينين البشري.
