العربية  

books therapeutic significance

If you do not find what you're looking for, you can use more accurate words.

View more

الأهمية العلاجية (Info)


الالتهابات

تشير الدراسات المتضمنة لدورALOX5 في المساهمة في المناعة الفطرية من خلال لعب دور في زيادة استجابات الالتهابات لمجموعة واسعة من الاصابات الخطيرة مثل العدوى والصدمات والحروق. يساهم ALOX5 كذلك في تطور الاستجابات الفطرية المفرطة والمزمنة مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب العصيدي وأمراض الأمعاء الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية. تعكس هذه الوظائف المزدوجة قدرة ALOX5 على تشكيل التالي:

  • العامل الكيميائي الفعال LTB4 والعامل الكيميائي الأضعف5S-HETE والذي يعمل على جذب وتنشيط الخلايا التي تحفز الالتهاب مثل كريات الدم البيضاء المنتشرة والخلايا ذات الزوائد.
  • الليبوكسين وفصيلة من SPMs التي تثبط هذه الخلايا بالإضافة إلى الاستجابات الالتهابية بصورة شاملة.

الحساسية

يساهم ALOX5 في نشوء تفاعلات وأمراض الحساسية والتهابات الحساسية مثل التهاب الأنف التحسسي والتهاب الملتحمة والربو والطفح الجلدي والأكزيما. يعكس هذا النشاط تشكيله لـ أ) LTC4 و LTD4 و LTE4 التي تعزز نفاذية الأوعية الدموية وتقلص العضلات الملساء في الشعب الهوائية وتفعيل هذه الأنسجة، و ب) LTB4 و 5-oxo-ETE وهي عوامل ومنشطات كيميائية للنشاط الخلوي الذي يشجع مثل هذه التفاعلات في الخلايا الحمضية التي تحفز هذه الاستجابات. يعمل 5-Oxo-ETE و5S-HETE معاً مع وسيط آخر مسبب للحساسية وعامل تنشيط الصفائح الدموية لتحفيز وتنشيط الخلايا الحمضية.

تفاعلات فرط الحساسية

يساهم ALOX5 في التفاعلات التي لا تسبب حساسية للجهاز التنفسي والجلد مثل الربو الناجم عن الأسبرين وتفاعلات فرط الحساسية التي تسببها مضادات الالتهاب غير الاستيرودية والتهاب الأنف غير التحسسي الناجم عن مضادات الالتهاب غير الاستيرودية والوَذَمَةٌ الوِعائِيَّة الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الاستيرودية والشرية الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الاستيرودية، وقد يسهم أيضاً في استجابات فرط الحساسية للجهاز التنفسي بسبب الهواء البارد أو المشروبات الكحولية. من الممكن أن تتضمن هذه الاستجابات المرضية نفس المستقلبات المكونة لـ ALOX5  التي تعزز ردود الفعل التحسسية.

العقاقير التي تثبط ALOX5

تشير الأنسجة والنماذج الحيوانية والدراسات الجينية الحيوانية والبشرية اعلاه إلى وجود ALOX5 في مجموعة واسعة من الأمراض تشمل التالي:

  • الاستجابات الالتهابية المفرطة لمسببات الأمراض والصدمات النفسية والحروق وغيرها من أشكال إصابة الأنسجة.
  • الأمراض الالتهابية المزمنة مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب العصيدي وأمراض الأمعاء الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية ومرض الزهايمر.
  •  الحساسية وتفاعلات التهابات الحساسية  مثل التهاب الأنف التحسسي والتهاب الملتحمة والربو والطفح الجلدي والأكزيما.
  • التفاعلات الحادة غير التحسسية مثل الربو والتهاب الأنف والتهاب الملتحمة والوذمة الوعائية والشرى.
  • تطور بعض أنواع السرطان مثل سرطان البروستاتا والبنكرياس. ومع ذلك، فإن الاستخدام العلاجي للعقاقير التي تمنع ALOX5 من علاج أي من هذه الأمراض كان ناجحًا مع دواء الزيلوتون فقط عند تحضيره بطريقة محكمة.

تمت الموافقة على دواء الزيلوتون في الولايات المتحدة للوقاية من وعلاج  الربو التحسسي، كما أنه يستخدم لعلاج ردود الفعل المزمنة غير المثيرة للحساسية مثل تفاعلات الرئة والأنف والملتحمة التي تنجم عن مضادات الالتهاب غير الاستيرودية، وكذلك لعلاج الربو الناجم عن ممارسة الرياضة. أظهر دواء الزيلوتون بعض نتائج إيجابية في التجارب السريرية لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي ومرض التهاب الأمعاء والصدفية، ويخضع حالياً للمرحلة الثانية من دراسة فاعليته لعلاج حب الشباب الخفيف إلى المعتدل على البشرة، وهو كذلك في المرحلة الأولى من دمجه مع الإيماتينب لعلاج ابيضاض الدم النقوي المزمن. يتسبب الزيلوتون وzileuton CR  بارتفاع في إنزيمات الكبد لدي 2% من المرضى، لذلك لا يتم تناول الدواءين معاً بالنسبة للمرضى الذين يعانون من مرض الكبد النشط أو ارتفاع الإنزيمات الكبدية أكثر من ثلاثة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي. يجب تقيييم وظائف الكبد قبل البدء بتناول أي من هذه الأدوية لمدة 3 أشهر في البداية، ومن ثم 2-3 أشهر لبقية السنة الأولى، ويتم القيام بذلك بعد ذلك بشكل دوري. هذا ويجدر بالذكر أن دواء الزيلوتون يمتلك دواء صورة سيئة في المجال الدوائي.  بالنظر إلى هذه العلة، فإن هناك أدوية أخرى تستهدف ALOX5 قيد الدراسة حالياً.

فلافوأكسيد (Flavocoxid)

Flavocoxid هو مزيج خاص من البيوفلافونويدات النقية المشتقة من النباتات بما في ذلك البايكالين والكاتيكين، ويعمل على تثبيط COX-1 و COX-2 و ALOX5 في المختبر والنماذج البشرية. تمت الموافقة على استخدامه كدواء في الولايات المتحدة منذ عام،2004 وهو متاح بوصفة طبية للاستخدام في حالة التهاب المفاصل المزمن في أقراص من 500 ملغ تحت الاسم التجاري ليمبرل. ومع ذلك، فقد حدثت ارتفاعات في إنزيمات الكبد في مصل الدم في ما نسبته 10% من المرضى الذين يتلقون العلاج بفلافواكسيد "flavocoxid therapy" على الرغم من أن الارتفاعات التي تزيد عن 3 أضعاف الحد الأعلى الطبيعي لم تحدث إلا بين ما نسبته 1-2% من المتلقين للعلاج. وعلى كل الأحوال، فقد كشفت العديد من التقارير عن إصابة كبد حادة ظاهرة سريرياً بسبب الفلافوكسيزيد.

الستالوتين (Setileuton)

يمتاز بأنه (MK-0633) أكمل المرحلة الثانية من التجارب السريرية لعلاج الربو ومرض الرئة الانسدادي المزمن وتصلب الشرايين (NCT00404313 وNCT00418613 وNCT00421278، في حين أن PF-4191834 أكمل المرحلة الثانية في دراسات علاج الربو (NCT00723021).

هيبورفين (Hyperforin)

يمثل الجزء النشط من نبتة القديس يوحنا المثقبة، وهو نشط في تركيزات الميكرومولار لتثبيط ALOX5. يوصف Indirubin-3"-monoxime المشتق من شبه قلوي طبيعي  على أنه  مثبط ALOX5 انتقائي فعال في مجموعة من أنظمة النماذج الخالية من الخلايا وأخرى تحتوي خلايا. بالإضافة إلى ذلك، فإن الكركمين الذي يعتبر أحد مكونات نبات الكركم يعد مثبط 5-LO  وفقاً لما ورد في الدراسات المختبرية للإنزيم.

على الرغم من أن دواء واحد مثبط لـALOX5 أثبت فاعليته في علاج الأمراض التي تصيب الانسان، إلا أنّ الأدوية الأخرى التي تتمحور حول ALOX5 هي قيد الاستخدام السريري. كل من المونتيلوكاست والزافيرلوكاست والبرانلوكاست تعد معاكسة لمستقبلات "  Cysteinyl leukotriene receptor 1 " كل من المونتيلوكاست والزافيرلوكاست والبرانلوكاست تعد معاكسة لمستقبلات التي تسهم في تفاعلات LTC4  و LTD4 و LTE4. هذه الأدوية شائعة الاستخدام في العلاج الوقائي والعلاج المزمن لأمراض الربو ذات الأساس التحسسي وغير التحسسي وأمراض التهاب الأنف، ويكون مفيدًا أيضاً في علاج توقف التنفس أثناء النوم في مرحلة الطفولة بسبب تضخم الغدة.

وإلى اليوم، لم تتحول أي من المثبطات المركبة LTB4 (حاصرات ALOX5 أو هيدرولاز LTA4) أو مثبطات مستقبلات LTB4 (BLT1 و BLT2) إلى أدوية فعالة مضادة للالتهابات. إضافة إلى ذلك، فقد أثبتت حاصرات LTC4 و LTD4  ومركبات LTE4 ( مثبطاتALOX5 ) ومعاكس المستقبلات LTC4 و LTD4 ومضادات مستقبلات LTC4 و LTD4 أنها أدنى من الكورتيكوستيرويدات كعلاج دوائي وحيد لعلاج الربو المستمر خاصة  للمرضى الذين يعانون من انسداد مجرى الهواء. تضاف مثبطات اللوكوترين كدواء ثانِ إلى الكورتيكوستيرويد، وقد بدت أقل فاعلية من أدوية ناهضات بيتا 2 الأدرينالية في علاج الربو.

Source: wikipedia.org