books oral administration

تأثير المرور الأول والستيرويدات العصبية

يُستقلب البروجستيرون إلى الألوبريغنانولون والبريغانانولون، وهي من الستيرويدات العصبية والمعززات القوية لمستقبلات الغابا-أ. يُحفز تحول البروجستيرون إلى هذه المستقلبات عن طريق الإنزيمات مختزلة الألفا-5 والبيتا-5 وديهيدروجيناز هيدروكسي ستيرويدألفا-3، وتحدث هذه العملية بشكل أساسي في الكبد، ولكنها تحدث أيضًا في أنسجة الغدد الصماء التناسلية والجلد والدماغ والأنسجة الأخرى. بسبب التأثير الكبير للمرور الأول على البروجستيرون عند إعطائه عن طريق الفم، يتحول نحو 80 إلى 90% أو أكثر من البروجستيرون إلى هذه المستقلبات، وتتشكل بالتالي كميات هائلة من هذه الستيرويدات العصبية وتنتشر في جميع أنحاء الجسم والدماغ. ولهذا السبب، تتضمن الآثار الجانبية الشائعة للبروجستيرون المُعطى عن طريق الفم، الدوخة والنعاس والتهدئة والإعياء. يمكن أن تؤدي الجرعات الفموية والجرعات العالية بما فيه الكفاية من البروجستيرون العضلي إلى هذه التأثيرات المهدئة. ومع ذلك، بالمقارنة مع البروجستيرون الفموي، فقد وجد أن مستويات هذه الستيرويدات العصبية تكون منخفضة جدًا عند إعطائه حقنًا مثل البروجستيرون المهبلي والعضلي. كما هو الحال بالنسبة للتوافر الحيوي للبروجستيرون المُعطى عن طريق الفم، هناك تباين عالٍ بين الأفراد في تكوين ومستويات الألوبريغنانولون والبريغانانولون الناتجة عن أخذ البروجستيرون عن طريق الفم. نتيجة لذلك، قد يعاني بعض الأفراد من أثار اكتئاب مركزية كبيرة بسبب البروجستيرون الفموي، في حين أن البعض الآخر قد يعاني من الحد الأدنى من هذه الآثار.

عند إعطاء البروجستيرون عن طريق الفم، يكون تركيز الألوبريغنانولون والبريغانانولون،  في الدوران الدموي أعلى من جرعة البروجستيرون. يكون عمر النصف الحيوي لهذه الستيرويدات العصبية الناتجة عن استقلاب البروجستيرون قصير نسبيًا في الدوران الدموي، وبسبب ذلك، يحدث ارتفاع دراماتيكي كبير فوق الحد الفيزيولوجي في تراكيز الألوبريغنانولون والبريغانانولون، يعقبه انخفاضات حادة مع كل جرعة فموية من البروجستيرون. على هذا النحو، تتذبذب مستويات الستيرويدات العصبية بشكل كبير (على سبيل المثال، 15 مرة في حالة الألوبريغنانولون )، وبطريقة غير فيزيولوجية عند العلاج بالبروجستيرون الفموي. بالإضافة إلى ذلك، فإن تناول الطعام مع البروجستيرون الفموي يزيد معدل امتصاصه بمقدار ضعفين، وقد يزيد هذا أيضًا من التذبذب في مستويات الستيرويدات العصبية، وخاصةً في حال لم يكن تناول الطعام مع البروجستيرون ثابتًا، من جرعة إلى جرعة.

على عكس تناوله عن طريق الفم، يتجنب البروجستيرون المُعطى عن طريق الحقن، مثل الإعطاء المهبلي، تأثير المرور الأول، ولا يترافق بمستويات فوق الحد الفيزيولوجي من الستيرويدات العصبية، أو ارتفاعات أو تذبذبات ملحوظة في مستوياتها. يمكن استخدام طرق الحقن بدلاً من الإعطاء عن طريق الفم لتجنب الآثار الضارة المرتبطة بتذبذب مستويات الستيرويدات العصبية في حال ثبت أنها تنطوي على مشاكل. يرتبط  تخفيض جرعات البروجستيرون الفموية (على سبيل المثال، 100 مجم/يوم) بانخفاض تشكّل المستقلبات الستيرويدية العصبية نسبيًا، وبنفس الطريقة قد تساعد أيضًا في التخفيف من هذه الآثار الجانبية. بالإضافة إلى ذلك، عُثر على مثبط مختزلة ألفا-5 دوتاستيرايد، الذي يمنع إنتاج الألوبريغنانولون (لكنه لا يمنع انتاج البريغانانولون) من البروجستيرون، يقلل بالتالي من أعراض المتلازمة السابقة للحيض.

يُعتبر البريغنينولون، مكملًا غذائيًّا مُتاحًا بدون وصفة ومشابهًا قريبًا للبروجستيرون، يُحول بشكل مكثف إلى ستيرويدات عصبية مثل الألوبريغنانولون والبريغانانولون عند تناوله عن طريق الفم على غرار البروجستيرون. وفي المقابل، لم يلاحظ حدوث ذلك عند حقن البريغنينولون عبر الأدمة.