books activity relationships to structure
If you do not find what you're looking for, you can use more accurate words.
علاقات النشاط بالبنية (Info)
4-أزاستيرويدات
أُجريت أبحاث على العديد من مثبطات مختزلة الألفا-5، ولكن سُوّق منها ثلاثة فقط. اثنان منها هما 4-أزاستيرويد وسنتناولهما هنا. كما ذُكر أعلاه، يُسوق الثالث منها، وهو الإبريستيريد، فقط في الصين ولن نتحدث عنه. في ما يخص وظائف التثبيط التنافسي، هناك وظيفتان مهمتان هما وظيفة 4-إِن-3-أون والسلسلة الجانبية 17بيتا المحبة للدهون مع ذرة أكسجين واحدة أو أكثر. المشاكل الرئيسية لـ 4-أزاستيرويدات هي التحول السريع إلى الشكل 5،4-ديهيدرو غير الفعال الذي يحدث بواسطة الإنزيم.
يُعد الفيناستيريد مشابهًا للحالة الانتقالية للتستوستيرون المختزل وبالتالي فهو مثبط غير عكوس بطيء التعويض. التشابه مع الحالة الانتقالية هو تكوين معقد إنزيم-ناد بّي-ديهدروفيناستيريد إضافي عن طريق إعادة الترتيب في الحلقة إيه من المركب.
يثبط الفيناستيريد بشكل أساسي 5ألفا-آر2 (5α-R2؛ قيمة التثبيط النصفي = 69 نانومول)، و5ألفا-آر3 (5α-R3؛ قيمة التثبيط النصفي = 17.4 نانومول)، مع تثبيط خفيف لـ 5ألفا-آر1 (5α-R1؛ قيمة التثبيط النصفي = 360 نانومول). كما ذُكر أعلاه، يقلل الفيناستيريد من مستويات الديهدروتستوستيرون البروستاتي بمجال 70-90%، ولكن بشكل تفصيلي، يكون انخفاض الديهدروتستوستيرون 70.8% ويكون انخفاض الديهدروتستوستيرون داخل البروستاتي 85%.
على أي حال، يُسمى الدوتاستيريد المثبط المزدوج من خلال تثبيطه كلًا من 5ألفا-آر1 و5ألفا-آر2. قيمة التثبيط النصفي لـ5ألفا-آر1 تساوي 7 نانومول، ولكنها تساوي 6 نانومتر بالنسبة إلى 5ألفا-آر2. كما ذُكر أعلاه، يخفض الدوتاستيريد الديهدروتستوستيرون بنسبة أكبر من 90% بالمجمل، أو 94.7% بدقة، وبالنسبة إلى الديهدروتستوستيرون داخل البروستاتي، يكون التخفيض بنسبة 97-99%. وُجد أن الدوتاستيريد يثبط 5ألفا-آر3 في المختبر بقيمة تثبيط نصفي تساوي 0.33 نانومول. تُظهر السلسلة الجانبية 5،2-ثنائي فلوروفينيل على الحلقة دي من المركب خصائص محبة للدهون بدرجة كبيرة، وبما أن زيادة محبة الدهون تعزز فعالية المركبات المرتبطة في موقع الجيب، فإن فاعليتها أكبر بكثير من الفيناستيريد.
الفيناستيريد هو مشابه غير مشبع لـ 4-أزاستيرويد آخر، أو 4-إم إيه (4-MA). من المعروف أن 4-إم إيه يمتلك خواص تثبيط مزدوجة مع تثبيط جيد لـ 5ألفا-آر1 (قيمة التثبيط النصفي = 1.7 نانومول) و5ألفا-آر2 (قيمة التثبيط النصفي = 1.9 نانومول). ومع ذلك، لم يُسوق 4-إم إيه قط لأنه أظهر سمية كبدية. لا تُوجد بيانات تفصيلية حول سبب التسمم الكبدي الذي يسببه 4-إم إيه في ما يتعلق بخصوص علاقة النشاط بالبنية، ولكن يمكن استنتاج أن مجموعة الجذر الألكيلي 2 (R2) هي السبب، إذ توجد مركبات 4-أزاستيرويد أخرى تحتوي على نفس مجموعة الجذر الألكيلي 1 (R1) مثل 4-إم إيه، أو الميتيل (CH3)، دون أن تظهر سمية كبدية.
