books the way the disease is born

أياً كان السبب الرئيسي للمرض، إنّ فرط ضغط الدم الرئوي الشرياني (الذي يصنف ضمن مجموعة منظمة الصحة العالمية الأولى) يحدث بسبب تضيق الاوعية الدموية الموجودة داخل الرئتين. مما يصّعب على القلب ضخ الدم إلى الرئتين، تماماً كما يحدث في حالة ضخ الماء خلال انبوبة ضيقة مقارنةً مع ضخه خلال انبوبة واسعة. مع مرور الزمن فان الاوعية الدموية المتضررة تصبح أكثر صلابة وغلاظة بسبب عملية تسمى التليف، مما يسبب لاحقاً زيادة في ضغط الدم داخل الرئة واعاقة لتدفق الدم خلالها. تشترك جميع انواع فرط ضغط الدم الرئوي بأن زيادة الجهد المبذول على القلب يؤدي إلى تضخم في عضلة البطين الأيمن مما يجعل القلب اقل قدرة على ضخ الدم إلى الرئتين مسبباً ما يعرف بالفشل القلبي الأيمن (فشل الجانب الأيمن من القلب) وتسمى هذه الحالة كور بالمونيلا. البطين الأيمن يكون عادةَ تحت تأثير نظام يعتمد على الضغط المنخفض، حيث يكون الضغط فيه جزء من ستة اجزاء الضغط الموجود في البطين الايسر. ولهذا فان البطين الأيمن لا يستطيع التعامل مع ضغط بارتفاع ذاك الموجود في البطين الأيسر، حتى مع ان تضخم عضلات البطين قد تساعده في بادئ الأمر، لكن مع مرور الزمن وزيادة التضخم فانه يصل إلى حالة لا تستطيع معها العضلات الحصول على الاوكسجين الكافي لعملها مما يؤدي إلى الفشل القلبي الأيمن. مع قلة تدفق الدم إلى الرئتين، يقل الدم المتدفق إلى البطين الايسر (لأن القلب اصبح يستقبل كمية أقل من الدم), هذا الدم عادة يكون محمل بكمية اقل من الاوكسجين. مما يقلل من كمية الدم المنتقلة إلى باقي الجسم عبر الدورة الدموية الكبرى خاصةَ اثناء زيادة النشاطات البدنية.

طريقة تولد فرط ضغط الدم الرئوي الناتج عن فشل الجانب الايسر من القلب (الموجود ضمن مجموعة منظمة الصحة العالمية الثانية) تختلف تماما عن الطريقة السابقة لأنها لا تشمل أي تضيق أو تلف في الاوعية الدموية الرئوية. لكن بدلاً عن ذلك، فان الجانب الايسر للقلب يفشل في ضخ كمية كافية من الدم مما يؤدي إلى تجمع الدم داخل الرئتين وتولد ضغط ارتجاعي داخل الدورة الدموية الصغرى. هذا يؤدي إلى امراض مثل وذمة الرئة (استسقاء الرئة) وانصبابات جنبيّة (تجمع سوائل رئوية).

في فرط ضغط الدم الرئوي الناتج عن نقص الاوكسجين (المجموعة الثالثة ضمن منظمة الصحة العالمية) فان قلة مستوى الاوكسجين يؤدي إلى تضيق الشرايين الرئوية، هذه الظاهرة تسمى "تضيق الاوعية الدموية الرئوية الناتجة عن نقص الاوكسجين", هذه الظاهرة تحدث لحماية ومنع الدم من التدفق إلى الاماكن المتضررة بالرئة والتي لا تحوي اوكسجين، لكن إذا كان الضرر في الرئة كبير وُمطوّل، فإن ظاهرة تضيق الاوعية الدموية بفعل نقص الاوكسجين تصبح واسعة لتشمل نسبة كبيرة من الاوعية الرئوية.

في فرط ضغط الدم الرئوي الناتج عن الامراض التخثرية أو الانصمامية المزمنة (المجموعة الرابعة في منظمة الصحة العالمية), فان الاوعية الدموية تغلق أو تتضيق بفعل جلطات دموية متكررة، هذه الجلطات قد تفرز مواد تؤدي إلى تضيق في الاوعية الدموية. هذا التعاون بين انسداد الاوعية الدموية بفعل الجلطة وتضيّقها بفعل المواد المفرَزة يزيد من مقاومة الاوعية لتدفق الدم مما يؤدي إلى زيادة ضغط الدم داخل الدورة الدموية الصغرى.

علم الامراض الجزيئي الخاص بالمرض

آلية الإصابة بفرط ضغط الدم الرئوي على مستوى الجزيئات غير معروفة بعد، لكن من المتوقع ان اختلال الاغشية البطانية يؤدي إلى قلة إنتاج المواد المضيقة للأوعية الناتجة عن الاغشية البطانية مثل اوكسيد النتريك والبروستاسايكلين. بالإضافة إلى وجود تحفيز لإنتاج مواد مضيقة للاوعية الدموية مثل الثرومبوكسان وعامل النمو الوعائي البطاني. كل هذا يؤدي إلى خواص تضيق الاوعية الدموية وتضخم العضلات الملساء التي يتميز بها مريض فرط ضغط الدم الرئوي الشرياني.

في الوضع الطبيعي، انزيم صانع اكسيد النتريك يُنتج اكسيد النتريك من ل-أرجينين في وجود الاوكسجين. يتم تفعيل انزيما مُحلّق الادنيلات (يكّون منها حلقات) و مّحلّق الجوالينات في وجود اكسيد النتريك، هذان الانزيمان ينتجان أحادي فسفات الادنوسين الحلقي وأحادي فسفات الجوانوسين الحلقي على التوالي. يتم إنتاج احادي فسفات الجوانوسين الحلقي بواسطة نوع من الانزيمات محلّقة الجوالينات (الذي هو نوع من انواع الانزيمات المُحلّقة لانزيم البايروفسفات): انزيم مُحلّق الجوانيلات القابل للذوبان، الذي يقوم بتسريع عملية إنتاج احادي فسفات الجوانوسين الحلقي من ثلاثي فسفات الجوانوسين. انزيم مُحلّق الجوانيلات هو مركب مكوّن من وحدتين مختلفتين، وحدة الفا ووحدة بيتا في كل سلسلة. وهو يحوي ايضا محموعة هيم اللازمة لارتباط اكسيد النتريك. الاتحاد بين انزيم مُحلّق الجوانيلات واكسيد النتريك يُنتج تغييرات تركيبية في تكوين الانزيم التي تؤدي إلى تحفيز إنتاج احادي فسفات الجوانوسين الحلقي.

في الاغشية البطانية للاوعية، يقوم احادي فسفات الجوانوسين الحلقي بتفعيل انزيم كيناز احادي فسفات الجوانوسين الحلقي (بروتين كيناز ج), هذا الانزيم يعود إلى كيناز نوع محدد من بروتين سيرين/ثريونين. بروتين كايناز ج هو دايمر (مركب جزيئي مكون من مركبين متشابهين) مكون من سلسلتي عديد ببتيد متشابهتين يتشاركان نفس التركيب الجزيئي. كل وِحدة منهما تتكون من قِطاع محفّز وقِطاع منظّم. يقوم انزيم كايناز احادي فسفات الجوانوسين بتفعيل قنوات البوتاسيوم وتثبيط قنوات الكالسيوم، هذه العملية تؤدي إلى تقليل نسبة الكالسيوم داخل الخلايا وحدوث توسّع في الاوعية الدموية. انزيم فوسفودايسترايز النوع الخامس، والموجود بكثرة في الانسجة الرئوية، هو انزيم محلل للروابط الفلزية باستخدام جزيئات الماء، يقوم بتحليل الرابطة الحلقية في أحادي فسفات الجوانوسين الحلقي في وجود أيون الزنك. في الحقيقة، اتحاد أيون الزنك مهم جدا لعمل انزيم فوسفودايسترايز الخامس. هناك سلسة حمض اميني عند الطرف الأميني (القطاع المنظم) لانزيم فوسفودايسترايز الخامس تقوم بربط أحادي فسفات الجوانوسين الحلقي. هذه السلسة مقسمة إلى قِطاعين؛ جاف-أ وجاف-ب؛ لكن فقط جاف-أ هي التي تملك الألفة (الانجذابية) الكافية للارتباط مع أحادي فسفات الجوانوسين الحلقي. هذا الاتحاد يزيد من نشاط الانزيم في التحفيز وهو مثبّت بواسطة الحمض الاميني سيرين (المضاف بواسطة عملية فسفرة بانزيم كايناز). وبناءً على هذا، فإن تركيز أحادي فسفات الجوانوسين الحلقي ينخفض مما يؤدي إلى توقف التوسعة في الاوعية.

يقوم الاشخاص المصابين بمرض فرط ضغط الدم الرئوي الشرياني بإنتاج كميات اقل من اكسيد النترك والمواد الاخرى الموسعة للاوعية الدموية وإنتاج كميات أكبر من المواد المضيّقة للاوعية. وبناءً على هذا، يكون المسار الجزيئي غير منتظم مؤدياً إلى تضيّق ثابت في الاوعية الدموية. لهذا فان اكسيد النترك ومثبطّات انزيم فوسفودايسترايز الخامس مثل تادالافيل وسلدينافيل هي احدى الأدوية المستخدمة لعلاج هذا المرض. فعلى سبيل المثال، تادالافيل يقوم بعمل توسعة للاوعية الدموية بمساعدة اكسيد النتريك الموجود في البطانة الداخلية للأوعية الرئوية.