books pharmacological activity

تاموكسفين عبارة عن دواء أولي، لديه ألفة  ضئيلة نسبيا للبروتين المستهدف، مستقبل هرمون الاستروجين(ER). يتم استقلاب (metabolized) التاموكسفين في الكبد عن طريق ايزوفورمان للسيتوكروم P450 وهما سيتوكروم 2D6 وسيتكروم 3A4 إلى الشكل الفعال من الدواء مثل 4-hydroxytamoxifen 4-OHT (أفيموكسفين) (بالإنجليزية:Afimoxifene) و  N-desmethyl-4-hydroxytamoxifen( اندوكسفين)(بالإنجليزية:endoxifen) واللذان لديهما ألفة لمستقبل هرمون الاستروجين(ER) تفوق التاموكسفين ب 30-100 مرة. هذه الاشكال الفعالة من الدواء تتنافس مع هرمون الاستروجين للارتباط بمستقبل هرمون الاستروجين في الجسم. يتصرف الاندوكسفين كعامل مضاد لمستقبل هرمون الاستروجين(ER) في أنسجة الثدي وعليه فإنه يتم تثبيط الجينات المستجيبة للإستروجين. لدى التاموكسفين 7% و6% من الألفة التي يمتلكها الإستراديول لمستقبلات هرمون الاستروجين  من نوع ألفا (بالإنجليزية: Estrogen receptor alpha)‏ وبيتا (بالإنجليزية: Estrogen receptor bet)‏، على التوالي، بينما لدى الأفيموكسيفين 178% و 338% من الألفة التي يمتلكها الاستراديول لمستقبلات هرمون الاستروجين نوع ألفا وبيتا.

الأفيموكسيفين أو 4-OHT يرتبط بمستقبل هرمون الاستروجين (ER)، ويعمل المركب المعقد تاموكسفين/مستقبل الاستروجين، يعمل على تشغيل بروتينات أخرى تعرف بكابحات أو مثبطات عملية التعبيير الجيني(بالإنجليزية:Corepressor)  وبعدها يرتبط بال DNA ليعيد تنظيم عملية البناء البروتيني (Gene expression). بعض هذه البروتينات تضم مثبطات عملية التعبير الجيني للمستقبلات النووية 1(بالإنجليزية:Nuclear receptor co-repressor 1) ومثبطات عملية التعبير الجيني للمستقبلات النووية 2 (بالإنجليزية:Nuclear receptor co-repressor 2) .  وظيفة التاموكسيفين يمكن تنظيمها باستخدام عدة عوامل مختلفة  منها عوامل النمو (Growth factors).  يحتاج التاموكسفين إلى  تثبيط بروتينات عوامل النمو مثل مستقبلات تايوسين-بروتين الكاينيز erbB-2 (بالإنجليزية:Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2) لأن المستويات العالية من ErbB2 قد أظهرت حدوث سرطان مقاوم للتاموكسفين. و يظهر أن التاموكسفين يحتاج إلى بروتين جين مربع الإقتران2 (بالإنجليزية:Paired box gene 2) ليعطي تأثيرا كاملا ضد السرطان. في وجود مستويات عالية من التعبيير الجيني للبروتين PAX2 فإن المركب المعقد تاموكسفين/مستقبل الإستروجين (tamoxifen/ER complex) يكون قادرا على كبح التعبير الجيني لبروتين ERBB2. في المقابل، عندما تزيد مستويات التعبير الجيني لمنشط مالمستقبلات النووية(بالإنجليزية:Nuclear receptor coactivator 3) عن مستوى البروتين PAX2, فإن المركب المعقد تاموكسفين/مستقبل الإستروجين (tamoxifen/ER complex) واستجابة للمؤثر يعمل على زيادة مستويات التعبيير الجيني للبروتين ERBB2 وبالتالي يعمل على تنشيط نمو الخلايا السرطانية في الثدي.

يرتبط الأفيموكسين بمستقبل هرمون الاستروجين بشكل تنافسي في الخلايا السرطانية وفي الأنسجة المستهدفة الأخرى منتجا مركبا معقدا نوويا يقلل من تصنيع الحمض النووي وبالتالي يقلل من تأثير الاستروجينن، هذا المركب الغير ستيرويدي  والذي له خصائص مضادة للاستروجين  يتنافس مع الاستروجين على الارتباط مع مواقع الربط على المستقبل في خلايا انسجة الثدي وفي انسجة أخرى. التاموكسيفين يبقي الخلية في مرحلة السكون أو الراحة G₀ ومرحلة النمو الأول G₁ في دورة حياة الخلية. يعتبر التاموكسيفين مثبطا لنمو الخلية لا قاتلا للخلية وذلك لأنه يمنع الخلايا المهيئة لتكون خلايا سرطانية من الانقسام ولكنه لا يقتلها.

فيما يخص بنشاط التاموكسيفين فان الدراسات والأبحاث العلمية معقدة ومتضاربة، كما يجب أخذ الحيطو والحذر في تحديد ما إذا كان التاموكسفين أو الأفيموكسين مستخدما وخاصة في الفحوصات المخبرية.

نوراندوكسفين ( بالإنجليزية:norendoxifen) أو N,N-Didesmethyl-4-hydroxytamoxifen وهو ناتج ايضي(بالإنجليزية:Active metabolite) نشط اخر للتاموكسيفين وجد انه يتصرف ك مثبط قوي وتنافسي للأروماتيز (بالإنجليزية: aromatase inhibitor)‏ (تركيز المادة الموافق للتثبيط النصفي:90 نانو مولار) وقد يدخل أيضا في نشاطه المضاد للاستروجين.