books candidate treatments

المرحلة الثالثة والرابعة من التجارب

تقوم تجارب المرحلة الثالثة المحورية بتقييم ما إذا كان الدواء المرشح له فعالية على وجه التحديد ضد مرض ما. في الحالات الشديدة من كوفيد 19 التي تتطلب العلاج في المشفى، اختُبِر مستوى الجرعة الفعالة من الدواء المرشح المعاد استخدامه أو الجديد للتخفيف من شدة المرض (الالتهاب الرئوي في المقام الأول). في حالة الأدوية الموافق عليها مسبقًا (مثل هيدروكسي كلوروكين للملاريا)، تدرس تجارب المرحلة الثالثة والرابعة التي تضم مئات الآلاف من الأشخاص المصابين بكوفيد 19 إمكانية الاستخدام الموسع لتلك الأدوية في علاج المرض. في أغسطس 2020، دخل أكثر من 500 علاج مرشح في المرحلة ما قبل السريرية أو في مراحل التطوير (من الأولى إلى الرابعة)، مع الإعلان عن دخول مئات من المرشحين العلاجيين تجارب المرحلة الثانية والثالثة خلال عام 2020.

تجربتي سولدارتي وديسكفري الدولية

في مارس، أطلقت منظمة الصحة العالمية تجربة التضامن المنسقة (تجربة سولدارتي) في 10 دول في خمس قارات على آلاف الأشخاص المصابين بكوفيد 19 لإجراء تقييم سريع للفعالية المحتملة للمضادات الفيروسية والالتهابية الموجودة التي لم يُقيَّم دورها في علاج كوفيد 19 على وجه التحديد بعد. بحلول أواخر أبريل، شاركت مستشفيات في أكثر من 100 دولة في التجربة.

شملت الأدوية الفردية أو المركبة الخاضعة للدراسة الأولية ما يلي: 1) لوبينافير- ريتونافير مجتمعين، 2) لوبينافير- ريتونافير مع إنترفيرون بيتا، 3) ريمديسفير أو 4) (هيدروكسي) كلوروكين في تجارب ومستشفيات مختلفة على المستوى العالمي. بعد دراسة نشرتها ذا لانسيت حول مخاطر تتعلق بسلامة استخدام هيدروكسي الكلوروكين، سحبته منظمة الصحة العالمية من تجربة سولدارتي في مايو 2020، ثم أعادته بعد سحب البحث، ثم أوقفت استخدامه مرة أخرى عندما أظهر تحليل يونيو أنه لم يقدم أي فائدة.

يعاني نحو 15% من الأشخاص المصابين بكوفيد 19 من شكل شديد من المرض، ومع امتلاء المستشفيات خلال فترة الجائحة، أدركت منظمة الصحة العالمية الحاجة السريرية السريعة لاختبار وإعادة استخدام هذه الأدوية كعوامل آمنة ومعتمدة مسبقًا في علاج أمراض أخرى. صُمِّم برنامج سولدارتي لإعطاء رؤى سريعة للأسئلة السريرية الرئيسية التالية:

• هل يقلل أي من هذه الأدوية معدل الوفيات؟
• هل تقلل أي من هذه الأدوية من وقت دخول المريض المستشفى؟
• هل تؤثر العلاجات على حاجة الأشخاص المصابين بالالتهاب الرئوي الناجم عن كوفيد 19 إلى التهوية الآلية أو إلى بقائهم في العناية المركزة؟
• هل يمكن استخدام مثل هذه الأدوية لتقليل عدوى موظفي الرعاية الصحية والأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بمرض شديد؟

أُدخِلَت بيانات الأشخاص المصابين بعدوى كوفيد 19–بموافقتهم- على موقع ويب لمنظمة الصحة العالمية. بعد ذلك، توجب على طاقم التجربة اختيار الأدوية المتوفرة في المستشفى، ليقوم موقع منظمة الصحة العالمية على الإنترنت بدوره بوضع المريض بشكل عشوائي على أحد الأدوية التجريبية أو على البروتوكول المعتمد في المشفى لعلاج كوفيد 19. من ثم، سيسجل طبيب التجربة معلومات المتابعة المتعلقة بحالة المريض وأسلوب العلاج عبر إدخال تلك البيانات على الموقع المعني.

لم تُصمَّم تجربة سولدارتي لتكون مزدوجة التعمية على الرغم من كونه التصميم الذي يجعل التجربة السريرية عالية الجودة، وذلك بسبب حاجة منظمة الصحة العالمية إلى السرعة والجودة مجتمعين في العديد من المستشفيات والبلدان. وبشكل عام، يقوم مجلس مراقبة السلامة العالمي لأطباء منظمة الصحة العالمية بفحص النتائج المؤقتة للمساعدة في اتخاذ قرارات تخص سلامة وفعالية الأدوية التجريبية، وتغيير تصميم التجربة أو التوصية بعلاج فعال. بدأت دراسة مماثلة لسولدارتي على شبكة الإنترنت سُمِّيَت ديسكفري. ضمت الدراسة سبع دول ومنسق الدراسة هو المعهد الوطني للصحة والبحوث الطبية (باريس- فرنسا).

تسعى تجربة سولدارتي إلى التنسيق بين مئات المستشفيات في مختلف البلدان بما في ذلك البلدان ذات البنية التحتية الضعيفة فيما يخص التجارب السريرية، ومع ذلك، تعمل التجربة على إنجاز ذلك بسرعة. وفقًا لجون آرني روتنغن، الرئيس التنفيذي لمجلس الأبحاث النرويجي ورئيس اللجنة التوجيهية الدولية لتجربة سولدارتي، فإن التجربة ستُعتبر فعالة إذا استطاعت العلاجات المختارة تقليل نسبة المرضى الذين يحتاجون إلى أجهزة التنفس الصناعي، فعلى سبيل المثال: تقليل الحاجة بنسبة 20% سيملك تأثير كبير على أنظمة الرعاية الصحية الوطنية لدينا.

خلال مارس، بلغ تمويل تجربة سولدارتي 108 ملايين دولار أمريكي من 203 ألف فرد ومنظمة وحكومة، مع مشاركة 45 دولة في التمويل أو في إدارة التجارب.

تجربة التعافي

خلال شهر أبريل، انطلقت تجربة التعافي البريطانية (التقييم العشوائي لعلاجات كوفيد 19) في 132 مستشفى في جميع أنحاء المملكة المتحدة، ثم توسعت لتصبح واحدة من أكبر الدراسات السريرية لكوفيد 19 في العالم؛ إذ شملت 5400 شخص مصاب يخضع للعلاج في 165 مستشفى في المملكة المتحدة، حتى منتصف أبريل. تقوم التجربة باختبار العلاجات المحتملة المختلفة لحالات كوفيد 19 الشديدة، ومن هذه العلاجات: اللوبينافير/ ريتونافير والجرعات المنخفضة من الديكساميثازون (مضاد التهاب ستيروئيدي) وهيدروكسي الكلوروكين، والأزيترومايسين (مضاد حيوي شائع). في يونيو، توقفت التجارب التي تستخدم هيدروكسي الكلوروكين عندما أظهرت التحليلات أنه لا يقدم أي فائدة.

في 16 يونيو، أصدرت المجموعة التجريبية بيانًا مفاده أن الديكساميثازون يقلل الوفيات في المرضى الذين يتلقون دعمًا تنفسيًا. في تجربة مضبوطة بالدواء الغفل، تلقى حوالي 2000 مريض في المستشفى ديكساميثازون مقارنةً مع أكثر من 4000 لم يتلقَ الدواء. بالنسبة للمرضى الموضوعين على أجهزة التنفس الصناعي، خفض الديكساميثازون خطر الوفاة من 40% إلى 28% (1 من 8). وبالنسبة للمرضى الذين يحتاجون إلى الأكسجين، فقد خفض خطر الوفاة من 25% إلى 20% (1 من كل 5).

تجربة علاج كوفيد 19 التكيفية

بدأ المعهد الوطني الأمريكي للحساسية والأمراض المعدية تصميمًا تكيفيًا للمرحلة الثالثة من تجربة دولية سُمِّيَت تجربة علاج كوفيد 19 التكيفية. ضمت التجربة نحو 800 شخص مصاب بكوفيد 19 يحتاج للعلاج في المشفى في 100 موقع ضمن بلدان متعددة. وبدءًا من استخدام الريمديسفير كعلاج أولي على مدى 29 يوم، نصَّ تعريف التجربة للبروتوكول التكيفي المُتَّبع على ما يلي: «ستُراقب الإضافات العلاجية الجديدة وسيُسمَح بالإيقاف المبكر في حال عدم جدوى العلاج أو الفعالية أو الأمان. إذا ثبت أن أحد العلاجات فعال، فقد يصبح هذا العلاج ذراع التحكم للمقارنة مع العلاجات التجريبية الجديدة الأخرى».

جدولة علاجات المرحلة المتأخرة المرشحة

لم تُدرَج العديد من الأدوية مثل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أو موسعات الشعب الهوائية ضمن الجدول، باعتبارها أدوية ملطفة تخفف من إزعاج المرض. استُبعِدَت أدوية أخرى من تجارب المرحلة الثانية والمرحلة الأولى. امتلكت أدوية المرحلة الأولى والثانية معدل نجاح منخفض (أقل من 12%)، وبذلك لم تستطع اجتياز جميع مراحل التجربة للحصول على الموافقة النهائية. ستصل العلاجات المرشحة التي تمتلك معدل نجاح يقدر بنحو 72% إلى المرحلة الثالثة من التجارب.

الكلوروكين وهيدروكسي الكلوروكين

يُستخدم الكلوروكين كمضاد للملاريا وكعلاج في بعض أمراض المناعة الذاتية. يتوفر هيدروكسي الكلوروكين بشكل أكثر شيوعًا من الكلوروكين في الولايات المتحدة. استخدمت العديد من البلدان الكلوروكين أو هيدروكسي الكلوروكين لعلاج مرضى كوفيد 19 المقبولين في المشفى في البداية (اعتبارًا من مارس 2020)، لكن التجارب السريرية لم ترخص اعتماده في العلاج، وقد سُحِب من التجارب عندما أثبت عدم جدواه في تجربة سولدارتي الدولية وتجربة التعافي البريطانية.

في الولايات المتحدة، سُمِح باستخدامه كعلاج تجريبي لأشخاص مقبولين في المشفى لكنهم غير قادرين على الدخول ضمن تجربة سريرية. سحبت إدارة الغذاء والدواء هذا الإذن في يونيو، مشيرةً إلى أن استخدامه لم يعد منطقيًا خاصةً عند مقارنة جدواه بالمخاطر المعروفة والمحتملة. مع ذلك، ما زالت الهند تستخدم هيدروكسي الكلوروكين كوسيلة وقائية.

خلفية

في البداية، أوصت السلطات الصحية الهندية والصينية والكورية الجنوبية والإيطالية باستخدام الكلوروكين لعلاج كوفيد 19. مع ذلك، أشارت هذه الوكالات مع مركز السيطرة على الأمراض في الولايات المتحدة إلى عدم استخدامه لدى الأشخاص الذين يعانون من أمراض القلب أو السكري. في فبراير 2020، ثبتت فائدة هذه الأدوية في التخفيف من كوفيد 19 بشكل فعال، ولكن خلصت دراسة أخرى إلى أن هيدروكسي الكلوروكين كان أكثر فعالية من الكلوروكين بالإضافة إلى امتلاكه خصائص أمان أكبر. في 18 مارس، أعلنت منظمة الصحة العالمية أن الكلوروكين وهيدروكسي الكلوروكين سيكونان من بين الأدوية الأربعة المدروسة في تجربة سولدارتي السريرية.

يمتلك كل من هيدروكسي الكلوروكين والكلوروكين العديد من الآثار الجانبية الخطيرة المحتملة، مثل: اعتلال الشبكية ونقص سكر الدم وعدم انتظام ضربات القلب واعتلال عضلة القلب المهدد للحياة. كذلك، تتفاعل هذه الأدوية مع العديد من الأدوية الموصوفة؛ وهو ما قد يؤثر على الجرعة العلاجية وعلى تخفيف حدة المرض. بالإضافة إلى ما سبق، يعاني بعض الأشخاص من حساسية تجاه هذه الأدوية. أوصت المعاهد الوطنية للصحة بعدم استخدام هيدروكسي الكلوروكين والأزيثرومايسين معًا بسبب ارتفاع خطر الموت القلبي المفاجئ.

فافيبيرافير

زعمت التجارب السريرية الصينية في ووهان وشنجن أن الفافيبيرافير كان «فعالًا بشكل واضح». أصبحت نتائج اختبار 35 مريض مصاب بكوفيد 19 في شنجن سلبية خلال 4 أيام وسطيًا، بينما كانت مدة المرض 11 يوم لدى 45 مريض لم يتلقَ العلاج بالفافيبيرافير. في دراسة أجريت في ووهان على 240 مريض مصاب بالتهاب رئوي، عولج نصفهم بالفافيبيرافير، بينما عولج النصف الآخر بالأوميفينوفير. وجد الباحثون أن العلاج بالفافيبيرافير ساهم في تعافي المرضى من السعال والحمى بشكل أسرع، ولكنه لم يساهم بأي تغيير في عدد المرضى الذين تدهورت حالتهم ليصلوا إلى مراحل متقدمة تتطلب اللجوء إلى جهاز التنفس الآلي.

في 22 مارس 2020، وافقت إيطاليا على الاستخدام التجريبي للدواء في معالجة كوفيد 19، وبدأت إجراء التجارب في المناطق الثلاث الأكثر تضررًا من المرض. ذكّرت وكالة الأدوية الإيطالية العامة بأن الأدلة الموجودة لدعم الدواء ضئيلة وأولية.

في 30 مايو 2020، وافقت وزارة الصحة الروسية على نسخة أولية من الفافيبيرافير تسمى أفيافافير، وهو دواء أثبت فعاليته العالية في المرحلة الأولى من التجارب السريرية.

في يونيو 2020، وافقت الهند على استخدام نسخة أولية من الفافيبرافير تسمى فابي فلو، طورتها شركة غلينمارك الدوائية، في علاج الحالات الخفيفة إلى المتوسطة من كوفيد 19.

الريمديسفير

هو عبارة عن مضاهئ نوكليوزيد ومضاد فيروسي طُوِّر في الأصل لعلاج المرض الناجم عن فيروس الإيبولا. وهو -على وجه التحديد- مضاهئ للأدينوزين يدخل في سلاسل الحمض النووي الريبي الفيروسي، بشكل يتسبب في حدوث كسر مبكر للسلاسل. يخضع الدواء الآن للدراسة باعتباره علاج محتمل لكوفيد 19. اعتبارًا من مايو 2020، بدأت تسع تجارب المرحلة الثالثة على ريمديسفير في العديد من البلدان.

في 29 أبريل 2020، أعلن المعهد الوطني الأمريكي للحساسية والأمراض المعدية عن نتائج مؤقتة لتجربة قيمت 1063 مشارك مصاب بحالة شديدة من كوفيد 19. أشارت النتائج إلى أن الريمديسفير سرّع مدة التعافي بنسبة 31 % وساهم في تحسين الأعراض خلال 11 يوم مقارنةً بالأشخاص الذين عولجوا بدواء وهمي والذين احتاجوا إلى 15 يوم لتحسن الأعراض. صرح الدكتور أنتوني فوسي، مدير المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية، بما يلي: «تظهر البيانات امتلاك الريمديسفير تأثير واضح ومهم وإيجابي في تقليل وقت الشفاء». ضمت المرحلة الثالثة الدولية لتجربة علاج كوفيد 19 التكيفية -التابعة للمعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية- الريمديسفير باعتباره علاج محتمل لمرضى كوفيد 19 الذين يحتاجون إلى العلاج في المشفى.

في تجربة صينية جرت في فبراير ومارس 2020، وأبلغت عن نتائجها في في 29 أبريل، لم يكن الريمديسفير فعالًا في تقليل الوقت اللازم لتحسن المرض أو تقليل الوفيات. بالإضافة إلى ذلك، سبب الدواء آثار سلبية مختلفة لدى المشاركين الذين عولجوا به، وهذا ما دفع الباحثين إلى إنهاء التجربة.

في 1 مايو 2020، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية شركة غلياد تصريح الاستخدام الطارئ للريمديسفير ليتم توزيعه واستخدامه من قبل مقدمي الرعاية الصحية المرخصين لعلاج البالغين والأطفال المصابين بحالات شديدة من كوفيد 19. تكون الحالة شديدة عندما يملك المريض إشباع أكسجين أقل من 94% ضمن هواء الغرفة وفي حال احتاج المريض إلى أكسجين إضافي أو تهوية ميكانيكية أو أكسجة غشاء خارج الجسم. ستوزع حكومة الولايات المتحدة الريمديسفير بموجب تصريح الاستخدام الطارئ بما يتفق مع شروط وأحكام هذا التصريح. ستُسلِّم شركة غلياد الريمديسفير للموزعين المعتمدين أو إلى الوكالات الحكومية الأمريكية مباشرةً، وهم بدورهم سيوزعون الدواء على المستشفيات ومنشآت الرعاية الصحية الأخرى حسب توجيهات حكومة الولايات المتحدة، بالتعاون مع سلطات الدولة والسلطات الحكومية المحلية، حسب الحاجة.

في 15 يونيو 2020، حدّثت إدارة الغذاء والدواء صحائف الوقائع لترخيص الاستخدام الطارئ للريمديسفير، محذرةً من استخدام الكلوروكين أو هيدروكسي الكلوروكين مع الريمديسفير، بسبب تقليلهم النشاط المضاد للفيروسات للريمديسفير.

الآثار الجانبية

شملت أشيع الآثار الجانبية التي عانى منها من عولج بالريمديسفير ما يلي: فشل الجهاز التنفسي وامتلاك المؤشرات التي تقترح ضرر باقي الأعضاء كانخفاض الألبومين والبوتاسيوم وعدد خلايا الدم الحمراء وعدد الصفائح الدموية وارتفاع قيم البيليروبين (اليرقان). شمل الآثار الجانبية الأخرى: الاضطرابات الهضمية وارتفاع مستويات ناقلات الأمين في الدم (إنزيمات الكبد) وآثار متعلقة بموضع التسريب الوريدي بالإضافة إلى إحداثه اضطرابات في مخطط كهربية القلب. قد يسبب الريمديسفير ردود فعل مرتبطة بالتسريب، بما في ذلك انخفاض ضغط الدم والغثيان والقيء والتعرق أو الارتعاش.