books biodegradation and toxicity

التقرير الأول للسمية الكلوية ظهر في 1964، عندما أبلغ Paddock وزملاؤه عن ثلاث حالات من الفشل الكلوي الحاد، وُجد أن اثنان منهم لديهم بلورات الأوكزالات في الأنابيب الكلوية عند تشريح الجثة. في عام 1966، أبلغ Crandell وزملاؤه عن تسلسل بحيث أن 17/95 (18%) من المرضى تطور لديهم سمية كلوية غير معتادة بعد العمليات التي تم استخدام ميثوكسي فلوران لديهم كمخدر عام. هذا النمط المحدد من الفشل الكلوي كان متصفاً بالفشل الكلوي عالي النتاج المقاومة على الفازوبريسين (منتجاً كميات كبيرة من البول ضعيف التركيز) مع توازن سوائل سلبي، فقدان وزن واضح، ارتفاع كل من صوديوم المصل، كلور المصل، التناضحية osmolality و النتروجين يوريا في الدم. بول هؤلاء المرضى كان نسبياً ذو ثقل نوعي ثابت وذو تناضحية مشابهة جداً لتناضحية المصل. علاوةً على ذلك، فإن النتاج البولي العالي يبقى كاختبار تحدٍ لفقدان السوائل. معظم الحالات تٌحل خلال 2-3 أسابيع، ولكن الدليل على الفشل الكلوي يستمر لأكثر من سنة عند 3 من الحالات الـ 17 (18%)، و لأكثر من سنتين في عند حالة واحدة (6%). بدأت تقارير عن سمية كبدية شديدة وحتى قاتلة بالظهور بعد استخدام ميثوكسي فلوران في عام 1966. هذه التقارير حثّت أطباء التخدير على إخضاع هذا العامل إلى فحص دقيق منظم وكثيف. برهنت دراسة نُشرت في عام 1973 من قبل Cousins و Mazze والتي قامت بمقارنته بالـ هالوثان ، برهنت أن ميثوكسي فلوران ينتج شذوذات ضارة بالصحة مرتبطة بالجرعة في الوظيفة ال¬كلوية. أظهر الكاتبون أن الفشل الكلوي دون السريري حدث بعد إعطاء ميثوكسي فلوران بتراكيز سنخية دنيا minimum alveolar concentration (MAC) لمدة 2.5 إلى 3 ساعات (2.5 إلى 3 MAC ساعة)، بينما وُجدت السمية الصريحة عند جميع المرضى بجرعات أكثر من 5 MAC ساعة. هذه الدراسة المعلمية زودت بنموذج يمكن استخدامه لتقييم الفشل الكلوي للتخدير الطيّار للعقدين القادمين.

يبدأ التدرك الحيوي للـ ميثوكسي فلوران مباشرة بعد بدء التعرض له. السمية الكلوية و الكبدية الملاحظة بعد الجرعات التخديرية منسوبة إلى واحد أو أكثر من المستقلبات المنتجة من قبل نزع الميتيل في الموقع o- للـ ميثوكسي فلوران. تتضمن المنتجات المهمة لهذه العملية التقويضية حمض ميثوكسي فلوروأسيتيك methoxyfluoroacetic acid (MFAA) ،حمض دي كلوروأسيتيك، dichloroacetic acid (DCAA) ، و فلوريد غير عضوي. سمية ميثوكسي فلوران الكلوية معتمدة على الجرعة وغير عكوسة، تنتج من نزع الميثيل في الموقع o- للـ ميثوكسي فلوران إلى الفلورايد و DCAA. هذا التأثير متوقع ووقابل للتكرار بحيث أن ميثوكسي فلوران الآن يُنتفع به كنموذج دوائي للسمية الكلوية المرتبطة بالفلورايد، للمقارنة مع الأدوية الأحدث. ليس من الواضح بشكل كامل إذا ما كان الفلورايد بحد ذاته ساماً، ممكن أن يكون ببساطة مقياساً بديلاً للمستقلبات السامة الأخرى. التكوين المتزامن للفلورايد غير العضوي و DCAA هو متفرد للاستحالة الحيوية للـ ميثوكسي فلوران مقارنةً مع أدوية التخدير الطيارة الأخرى، وهذه المشاركة سامة أكثر من الفلورايد وحده. هذا ممكن أن يفسر لماذا تكوينة الفلورايد الناتجة عن ميثوكسي فلوران مرتبطة بالسمية الكلوية، بينما تكوينة الفلورايد من أدوية التخدير الطيارة الأخرى (مثل اينفلوران و سيفوفلوران ) ليست سامة. علاوةً على ذلك، تم الإبلاغ عن أن الاستعمال المتزامن لللـ تتراسكلينات و ميثوكسي فلوران ينتج سمية كلوية قاتلة.

بناءً على نتائج الدراسات الأخرى في بدايات السبعينيات من القرن العشرين، فإن الإجماع الحالي هو أن استعمال ميثوكسي فلوران يجب أن يكون محظوراً فقط عند الأشخاص الأصحاء، في الحالات التي توفر منافع خاصة وحتى ذلك الحين، فقط بجرعات أقل من 2.5 MAC ساعة. إلى حد ما بسبب هذه التحذيرات، ولكن أيضاً بسبب تطوير أدوية تخدير طيارة أحدث مثل اينفلوران ، ايزوفلوران ، ديسفلوران وسيفوفلوران ،تم هجر الاستعمال السريري للـ ميثوكسي فلوران كمخدر عام عند البشر في أواسط السبعينيات من القرن العشرين.