كتب investigation and design
اذا لم تجد ما تبحث عنه يمكنك استخدام كلمات أكثر دقة.
التحرّي والتصميم (معلومة)
تتضمن عملية إيجاد دواء جديد تجاه هدف مختار لمرض محدد ما يدعى ب[التحري عالي السعة المعالجة] high-throughput screening (HTS)، والذي تختبر فيه مكتبات ضخمة للمواد الكيميائية في قدرتها بتغيير الهدف. كمثال على ذلك، إذا كان الهدف هو مستقبل مقترن بالبروتين ج جديد، عندها سيتم تحرّي قدرة المركبات في تثبيط أو تنبيه ذلك المستقبل (أنظر حول موضوع "[ناهض]" و"[مناهض]"): إذا كان الهدف هو بروتين كيناز، فسيتم تحرّي قدرة المركبات على تثبيط ذلك الكيناز.
وكوظيفة هامة أخرى لـHTS نذكر أنه هام لإظهار مدى انتقائية المركب للهدف المختار. يكون الأمر مثالياً بإيجاد مركب يتدخّل فقط مع الهدف المختار، لكن ليس مع غيره من الأهداف ذات الصلة. وللوصول لذلك فإنه تجرى عمليات التحرّي لمعرفة إذا ما كانت المركبات الناجحة "hits" تجاه الهدف المختار ستتداخل مع الأهداف الأخرى ذات الصلة، وهذا ما يدعى بعملية التحرّي المتداخل. التحرّي المتداخل cross-screening هام لأن كلما طابق المركب أهداف ليست ذات علاقة، كلما زاد احتمال حدوث سمية البعد عن الهدف off-target toxicity مع ذلك المركب عند وصوله للعيادة.
من المستبعد بشدة أن يبرز دواء مرشّح مثالي من بين عمليات التحرّي المبكرة. من الملاحظ بشكل شائع أن عدة مركبات يكتشف بأنها تملك درجة معيّنة من الفاعلية، وإذا كانت هذه المركبات تتقاسم ملامح كيميائية مشتركة، عندها يمكن تطوير واحد أو أكثر من حوامل الخواص الدوائية. عند هذه النقطة، سيلجأ الكيميائي الدوائي للسعي لاستخدام علاقات البنية بالتأثير structure-activity relationships (SAR) لتطوير ملامح معيّنة للمركبات الرئيسية:
- زيادة الفاعلية تجاه الهدف المختار.
- تقليل الفاعلية تجاه الأهداف ليست ذات العلاقة.
- تحسين خواص المشابهة للدواء أو الـإيه دي إم إي للمركب.
هذه العملية ستتطلب عمليات تحرّي متكررة، وأثناء ذلك (وهذا ما يتمنى) فإن خواص المكونات الجزيئية الجديدة ستتطور وتسمح بالمركبات المفضّلة بالمضي نحو الاختبار في الزجاج in vitro و في الأحياء in vivo حول الفاعلية في نموذج المرض المختار.
بينما الـHTS هي طريقة شائعة الاستخدام في اكتشاف الأدوية الجديدة، فهي ليست الطريقة الوحيدة. ممكن في كثير من الأحيان أن يتم البدء من مركب والذي يملك بالأصل بعض من الخواص المرغوبة. إن مركب كهذا قد يتم استخلاصه من منتج طبيعي أو حتى أن يكون دواء في السوق يمكن أن يطوّر (الأدوية المعروفة بـ(وأنا أيضاً)). ويستخدم غالباً طرق أخرى أيضاً، مثل التحري عالي سعة المعالجة الافتراضي، حيث يتم التحرّي باستخدام نماذج مولدة بالحاسوب ومحاولة إيصال المكتبات الافتراضية إلى هدف.
وطريقة أخرى هامة لاكتشاف الأدوية هي تصميم الدواء، والذي بواسطته تدرس الخواص البيولوجية والفيزيائية للهدف، ويتم إجراء توقع لأنواع المواد الكيميائية التي قد تناسب [موقع فعّال|الموقع الفعال]. وهنا يمكن لحوامل الخاصة الدوائية الحديثة أن تبرز بسرعة كبيرة من هذه التمارين.
عندما يتم تعيين سلاسل مركبات رئيسية مع فاعلية هدف كافية وانتقائية وخواص مشابهة للدواء مرغوبة، عندها سيتم تقديم مركب أو مركبين للتطوير الدوائي. إن أفضلها يسمى عموماً بالمركب الرئيسي lead compound، بينما الأخرى ستلقّب كـ"دعم".
