كتب cell maturation

كلما نضجت الخلية الجذعية تتعرض لتغييرات في التنفيذ الجيني التي تحد أنواع الخلايا التي يمكن أن تصبح و تقترب نحو خلية ناضجة معينة. هذه التغييرات في التعبير الجيني يمكن تتبعها برصد وجود البروتينات على سطح الخلية. كل تغيير متوالي يطور الخلية ويجعلها تقترب من التحول إلى الخلية النهائية، و أيضا يحد من إمكانيتها إلى التحول لخلية نهائية مختلفة النوع والوظيفة.

تحديد النوع

هناك نوعان من وجهات النظر. للحصول على الخلايا الجذعية وخلايا الدم غير المتمايزة الأخرى في نخاع العظام، وأوضح تقرير عموما نظرية الحتمية من تكون الدم، قائلا إن مستعمرة تحفيز العوامل وعوامل أخرى من المكروية المنتجة للدم تحدد الخلايا لمتابعة مسار معين من تمايز الخلايا. هذه هي الطريقة الكلاسيكية لوصف تكون الدم . وجهة النظر الأخرى هي نظرية العشوائية: يتم تحديد خلايا الدم غير متمايزة إلى أنواع معينة من الخلايا العشوائية . وقد تم دعم هذه النظرية من خلال التجارب تبين أن ضمن مجموعة من الخلايا المنتجة للدم من الفئران السالفة، الكامنة وراء تقلب مؤشر Sca-1 ، وهو عامل الخلايا الجذعية، يقسم السكان إلى مجموعات اظهار بنسب متفاوتة من التمايز الخلوي. على سبيل المثال، تحت تأثير الإريثروبويتين (عامل كرات الدم الحمراء تمايز)، جزء من السكان من الخلايا (على النحو المحدد في مستويات Sca-1 ) متباينة في كريات الدم الحمراء بمعدل أعلى سبع مرات من بقية السكان. وعلاوة على ذلك، وقد تبين أنه إذا سمح بالنمو، وهذا الصنف يعيد تثبيت الصنف الأصلي من الخلايا، بما يدعم نظرية أن هذا هو مؤشر ستوكاستيك، وعملية قابلة للعكس. مستوى آخر في أي stochasticity قد تكون مهمة في عملية موت الخلايا المبرمج والتجديد الذاتي. في هذه الحالة، تسود المكروية المنتجة للدم على بعض الخلايا على البقاء وبعض، من ناحية أخرى، لأداء الخلايا وتموت. من خلال تنظيم هذا التوازن بين أنواع مختلفة من الخلايا، يمكن للنخاع العظم يغير كمية من خلايا مختلفة إلى أن يتم إنتاجها في نهاية المطاف.

عوامل النمو

يتم تنظيم إنتاج خلايا الدم الحمراء و البيضاء بدقة عالية في الإنسان السليم. و يزداد عدد الخلايا البيضاء عند الإنتان. يعتمد تكاثر الخلايا و تجديد ذاتها على عوامل النمو. عامل الخلايا الجذعية SCF يلعب أهم دور أساسي في تطور و التجدد الذاتي لخلايا الدم الجذعية. عدم وجود هذا العامل يؤدي إلى موتها، و لكن توجد عوامل نمو أخرى هامّة وهي بروتينات سكرية تنظم نضج وتكاثر الخلايا كالإنترلوكين IL-2، IL-3، IL-6، IL-7 . عوامل أخرى تنظم عملية النضج هي العوامل المنبهة للمستعمرات (CSFs) وهذه تحفز عملية إنتاج الخلايا الملتزمة. ومنها ثلاثة أشكال العامل المحفز للبلاعم والمحببات، والعامل المحفز للبلاعم، والعامل المحفز للمحببات. هذه البروتينات السكرية تعمل على تحفيز إنتاج الخلايا المحببة (العدلات والحمضات والأسسات) وهي فعالة سواء على الخلايا الأسلاف أو الخلايا النواتج النهائية (الأبناء). الإريثروبويتبن (البروتين المكون للحُمر) يعتبر عامل ضروري للخلايا النقوية الأساسية (الأسلاف النقوية) لتتحول إلى الكريات الحمراء. أما الثرومبوبويتين (البروتين المكون للصفيحات) فيجعل الخلايا النقوية تتحول إلى الخلايا كبيرة النواة (الخلايا المكونة للصفيحات). . CSF [10] تعني عامل الخلية الجذعية،Tpo تعني ثرومبو-بويتين، IL تعني إنترلوكين، GM-CSF تعني العامل المحفز لمستعمرات البلاعم والمحببات، Epo تعني إيرثروبويتين، M-CSF تعني العامل المحفر لمستعمرات البلاعم، G-CSF تعني العامل المحفز لمستعمرات المحببات، SDF-1 العامل المشتق من الخلية السدوية-1، FLT-3 ligand ربيطة المستقبل تيروزين كيناز III، TNF-a عامل التنخر الورمي ألفا، TGFβ عامل النمو الورمي بيتا.

عوامل النسخ

عوامل النمو تنشئ مسارات نقل الإشارة، التي تؤدي إلى تفعيل عوامل النسخ. الإشارات، التي تُستقبَل من الخلايا، هي غير رقمية. وهذا يعني أن الخلايا يمكنها تمييز الوقت والكمية والتردد. على سبيل المثال، التعبير طويل المدة لعامل النسخ PU.1 يؤدي إلى التزام النقوي، والحث قصير المدة لفعالية العامل PU.1 يؤدي إلى تشكيل الحمضات غير الناضجة. مؤخرا، لوحظ بأن عوامل نسخ مثل العامل النووي المعزز لسلسلة ضوء كابا في الخلايا البائية النشطة NF-κB يمكن أن تنظمها ميكرو رنا (مثل، miR-125b) في تكوين الدم. أول لاعب رئيسي لتمايز الخلايا الخذعية إلى سلائف متعددة المهام هو عامل النسخ البروتين ألفا المحفز الرابط ل (السيتوزين-السيتوزين-الأدينوزين الأدينوزين—التيميدين)CCAAT-enhancer binding protein alfa )) أو C/EBPα، الطفرات في هذا العامل مرتبطة بابيضاض الدم النقويّ الحاد (سرطان). منذ أن ينقسم الطريق إلى سلالة الحمر وكبيرات النوى مولدة الصفائح أو السلالة اللمفاوية والنقوية، والتي لهم سلف مشترك، يدعى بالسلف اللمفاوي المتعدد القدرات المجهز. هناك عاملان نسخ أساسيان، PU.1 لسلالة الخلايا المحمرة ومولدة الصفيحات، و GATA-1، والتي تؤدي إلى خلايا السلف اللمفاوية المتعددة القدرات المجهزة. وعوامل أخرى كال Ikaros ! ، و Gfi1 أو IRF8. ومما له أهمية عظيمة هو حدوث نفس العوامل عدة مرات في شجرة تكوين الدم. على سبيل المثال، C/EBPα في تطور الخلايا العَدِلة أو PU.1. في الوحيدات و المتغصنات. من المهم ملاحظة أن العمليات ليست أحادية الاتجاه. على سبيل مثال عامل PAX5، المهم في نضوج الخلية اللمفية البائية والمرتبط باللمفوما. من المدهش أن تعطيل PAX5 وراثيا في الفئران سمح للخلايا البائية اللمفية الناضجة لأن ترجع بتحول عكسي (أي عكس النضج والتمايز) إلى أوائل سلائف نخاع العظام . وتظهر هذه النتائج أن عوامل النسخ تتصرف كراعية لمستوى التمايز، وليس فقط كمبادرة.

الطفرات في عوامل النسخ متصلة بشكل وثيق بسرطانات الدم، كابيضاض الدم النقوي الحاد أو ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (كلها). فعلى سبيل المثال Ikaros معروف بأنه منظم للعديد من الأحداث الحيوية. الفئران من غير IKaros تفتقر إلى الخلايا البائية والخلايا القاتلة الطبيعية(من اللمفاويات السامة) والخلايا التائية. يحتوي IKaros على ستة مجالات لأصابع الزنك zinc fingers، وهناك أربعة محفوظة لربط الدنا و آخران للتثنية dimerization ]. استنتاج بالغ الأهمية وهو أنه تبين أن أصابع زنك مختلفة تشترك في الربط إلى أمكان مختلفة في الدنا وهذا هو السبب في التأثير متعدد الأنماط ل Ikaros و انخراطه المختلف في حدوث السرطان، ولكن أساسا هي طفرات متعلقة بمرضى BCR-Abl وتعتبر علامة إنذار سيئة.

النظرية المبنية على الخلايا النقوية

لعقد من الزمان، تتزايد الأدلة أن نضوج خلايا تكوين الدم الجذعية يتبع النموذج "المستند على النقوي" بدلاً من نموذج الانقسام الثنائي المدرسي "الكلاسيكي". في النموذج الأخير، تولد الخلاية الجذعية المكونة للدم أولاً السلف النقوي للخلايا الحمراء المشترك (CMEP) والسلف اللمفاوي المشترك. والسلف اللمفاوي المشترك ينتج الخلايا T أو B فقط. النموذج القائم على النقوي يفترض أن الخلايا الجذعية المكونة للدم تنفصل أولاً إلى CMEP والسلف المشترك النخاعي اللمفاوي (CMLP)، الذي يولد الخلايا T & B عن طريق مرحلة السلف النقوي التائي ثنائي القدرة و السلف النقوي البائي. والفارق الرئيسي أنه في هذا النموذج الجديد، جميع الخلايا المكونة الحمراء، فروع سلالة الخلايا B وT تحتفظ بالقدرة على توليد الخلايا النقوية (حتى بعد فصل سلالتي الخلايا T و B ) ويقترح النموذج فكرة أن الخلايا المكونة الحمراء، خلايا Tو B كأنواع متخصصة prototypic من الخلايا الجذعية النقوية!