كتب أدوية لتعديل مسار المرض

حتى شهر أبريل من العام 2013، ثمانية أدوية لتعديل مسار التصلب المتعدد تم السماح باستخدامها من قبل الجهات التنظيمية للعديد من الدول، من ضمنها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، وكالة الأدوية الأوروبية ووزارة الصحة اليابانية. الأدوية التي تم السماح بها مع أسماء علاماتها التجارية هي انترفيرون بيتا-1-اي (افونيكس، ريبف، سينوفيكس، راسيجن), انترفيرون بيتا-1-بي (بيتاسيرون)، جلاتيرامر اسيتيت (كوباكسون)، ميتوكسانترون (نوفانترون)، ناتاليزوماب (تيسابري)، فينغوليمود (جيلينيا)، تيريفلونومايد (أوباجيو)، ديميثيل فيوماريت (بي جي 12، تيكفيديرا).

وصف الأدوية

في عام 1993 كان انترفيرون بيتا-1-بي أول الأدوية التي سُمح باستخدامها لعلاج التصلب المتعدد، تم بعدها السماح باستخدام انترفيرون بيتا-1-اي وجلاتيرامر اسيتيت. انترفيرون بيتا-1-اي يتم استخدامه عن طريق الحقن مرة أسبوعياً( قالب:حقن عضلي )، أو ثلاث مرات في الأسبوع ( الحقن تحت الجلد ). أما انترفيرون بيتا-1-بي يتم حقنه تحت الجلد مرة كل يومين. انترفيرون بيتا تعمل على موازنة العوامل المسببة للالتهاب والعوامل المضادة للالتهاد في المخ، وتقوم على تقليص عدد الخلايا الالتهابية التي تعبر الحاجز الدموي الدماغي. إجمالاً، العلاج باستخدام انترفيرون بيتا يؤدي إلى تقليص التهاب الأعصاب. علاوة على ذلك، تقوم بزيادة إنتاج عامل نمو الأعصاب لتؤدي إلى زيادة نسبة سلامة الأعصاب. جلاتيرامر اسيتيت هو مزيج من مبلمرات عشوائية لأربع أحماض أمينية والتي تتشابه مستضدياً مع بروتين المايلين الأساسي مما يجعلها تتنافس معه على التقدم للخلية التائية. يحقن الجلاتيرامر اسيتيت يومياً تحت الجلد. ميتوكسانترون هو مثبط مناعي يستخدم أيضاً في العلاج الكيميائي لمرضى السرطان والذي تم السماح باستخدامه كعلاج للتصلب المتعدد في عام 2000. أما ناتاليزوماب فهو جسم مضاد وحيد النسيلة والذي تم السماح باستخدامه مبدئياً في العام 2004. يتم استخدام ميتوكسانترون وناتاليزوماب عن طريق الحقن الوريدي، لكن ناتاليزوماب يتم استخدامه مرة كل شهر، أما ميتوكسانترون فيتم استخدامه مرة كل ثلاثة أشهر. في عام 2010، تم السماح باستخدام فينغوليمود وهو معدل لمستقبل سفينجوسين-1-فوسفيت من قبل هيئة الغذاء والدواء ليصبح أول علاج يؤخذ عن طريق الفم. في عام 2012 تبعه تيريفلونومايد، وهو يستخدم لمنع انتاج البيريميدين ويعيق التفاعل بين الخلية التائية والخلية مقدمة للمستضد. يتم استعمال فينغوليمود وتيريلفونومايد على شكل جرعة واحدة يومياً. في عام 2013، تم السماح باستخدام عقار آخر يستخدم عن طريق الفم وهو ديميثيل فيوماريت أو بي جي 12 ( وهو يعتبر نسخة مطورة من حمض الفوماريك، وهو دواء يستخدم حالياً). يتم استخدام ديميثيل فيوماريت مرتين يومياً. في العام 2010, روسيا وأستراليا قامتا بالسماح باستخدام عقار آخر يؤخذ عن طريق الفم وهو كلادريبين. في عام 2011 تم رفض استخدامه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووكالة الأدوية الأوروبية نظراً لخوفهم من سلامة استخدام الدواء ومن ناحية فعاليته في المعالجة. أدى هذا الرفض إلى سحب الدواء من الأسواق. معظم هذه العقارات والأدوية مسموح استخدامه في النوع الأول وهو التصلب المتعدد المتصاعد الثانوي ( حينما تحدث حالات الاتنكاسية والشفاء بشكل متوالي ).

الأعراض الجانبية

الانترفيرون والجلاترامر اسيتيت يتوفران على هيئة حقن فقط، وكلاهما يتسبب ببعض الآثار الجلدية في مكان الحقن خاصة مع الحقن تحت الجلد. الآثار الجلدية تختلف بشكل واسع من حيث الظهور الاكلينيكي وقد تشمل الكدمات، الاحمرار، الآلام، الحكة، التهيج، الالتهاب وفي الحالات القصوى قد يسبب نخر الجلد. عادة تظهر هذه العلامات في الشهر الأول من العلاج، وان لم تكن ذات أهمية عالية، فإنها غالباً تنتهي بعد مدة ستة أشهر. عادة لا تحتاج بعض الآثار الجلدية المتوسطة إلى إيقاف العلاج، أما في حالة ظهور نخر جلدي، وهو ما يحدث في 5% من الحالات، فيتم إيقاف العلاج. في بعض الأحيان، بعد مدة طويلة من استخدام العلاج قد يظهر تجويف بسيط في مكان الحقن بسبب تحطم النسيج الدهني وهو ما يعرف بالضمور الشحمي. الانترفيرون، وهي أحد الفئات الفرعية للسيتوكين، يتم تصنيعه في الجسم في حالات المرض، كالانفلونزا، ليساعد على القضاء عليها ومساعد الجسم على الشفاء. الانترفيرون مسؤول عن العديد من الاعراض المصاحبة لعدى الإنفلونزا كالحمي، الألم العضلي، الإعياء و الصداع. العديد من المرضى يشتكون من أعراض مشابهة للإنفلونزا بعد أخذ الانترفيرون بيتا بساعات، ولكنها عموماً تتحسن في غضون 24 ساعة بما أنها ترتبط مباشرة بالزيادة المؤقتة للسيتوكين. هذه الأعراض عامة ما تبدأ في الاختفاء بعد ثلاثة أشهر من العلاج ولكن يمكن علاجها ببعض الأدوية البسيطة مثل مضادات الالتهابات اللاستيروايدية كالإيبوبروفين والتي غالباً ما تقلل الحمي والألم. أحد الأعراض الأخرى والشائعة لاستخدام انترفيرون بيتا هو التدهور الوظيفي لبعض الأعراض الموجودة سابقاً نتيجة التصلب المتعدد. يشابه هذا التدهور ما يحدث مع مرضى التصلب المتعدد حين تدهور أعراضهم بسبب الحمي أو التوتر( وهي ما تسمى بظاهرة اوتوف). غالباً ما تكون هذه التدهورات للأعراض خلال الفترة الأولى من العلاج ولمدة 24 ساعة إلى عدة أيام بعد الحقن. يعتبر التشنج أحد أكثر أعراض التصلب المتعدد والتي تتدهور مع استخدام انترفيرون بيتا. بالإضافة إلى ذلك، انترفيرون بيتا قد تسبب قلة كريات الدم البيضاء، قلة اللمفاويات، قلة العدلات كما أنها قد تؤثر على وظائف الكبد. عادة ما تكون هذه التغيرات غير خطيرة وبالإمكان عكسها واسترجاع النتائج الطبيعة في حالة تقليل العلاج أو ايقافه. مع ذلك، من المستحسن أن يتم متابعة تحليل الدم و تحليل وظائف الكبد لكل المرضى الذين يستخدمون انترفيرون بيتا وذلك لضمان سلامة المريض. غالباً، جلاتيرامر اسيتيت لا يسبب مشاكل أو مضاعفات مع المرضى. لكن بعض المشاكل الشائعة مع استخدام جلاتيرامر اسيتيت مرتبطة بالجلد. غالباً ما تكون مشاكل مرتبطة بالحقن وتبدأ على شكل بيغ، ثقل في الصدر، خفقان قلبي، ضيق في التنفس والقلق غالباً لا تزيد عن ثلاث دقائق ولا تحتاج إلى العلاج أو التحكم بها. العلاج باستخدام الميتوكسانترون يصاحبه تثبيط للمناعة بالإضافة إلى التسمم الكبدي. على كل حال، فإن أخطر الأعراض الجانبية هو التسمم القلبي والذي يرتبط بالجرعة المأخوذة. لذلك، يجب استخدامه بحذر شديد ومراقبة النتائج بشكل مستمر. من الأمور التي تقلل من احتمالية التعرض للتسمم هو اجراء تخطيط صدى القلب واجراء تحليل دموي شامل قبل البدء في العلاج لتحديد ما إذا كان العلاج مناسباً للمريض أم أنه خطير. ينصح بإيقاف العلاج باستخدام ميتوكسانترون حال وجود علامات لتلف قلبي، عدوى أو اختلال وظيفي للكبد. تظهر اختلالات وظيفية في القلب ( خلل انقباضي بشكل رئيسي) في 10% من المرضى، بينما يظهر ابيضاض الدم (اللوكيميا) في 0.8% من المرضى. بعد فترة قصيرة من السماح باستخدام ناتاليزوماب، تم سحبه من الأسواق عن طريق الشركة المصنعة لارتباطه بثلاثة حالات عصبية نادرة تسمى اعتلال بيضاء الدماغ العديد البؤر المترقي. هذه الحالة العصبية النادرة هي من أنواع العدوى الانتهازية التي تتسبب في تطور الأعراض العصبية بسبب تناسخ فيروس جون كونينغهام في الخلايا الدبقية في الدماغ. في جميع الحالات الثلاثة، تم استخدام ناتاليزوماب مع انترفيرون بيتا-1-اي. بعد مراجعة السلامة الدوائية لنتاليزوماب، تم اعادة الدواء في 2006 إلى السوق، لكن يتم استخدامه كعلاج وحيد للتصلب المتعدد وتحت برنامج خاص للوصف الدوائي. في شهر مايو من عام 2011، تم الإبلاغ عن حدوث اعتلال الدماغ العديد البؤر المترقي عند 130 مريض ممن استخدموا ناتاليزوماب لأكثر من عام. لم يستعمل أحد من هؤلاء المرضى علاجاً آخر مع ناتاليزوماب، ولكن في حالة وجود تاريخ لاستخدام علاج آخرقبل ناتاليزوماب قد يرفع احتمالية الإصابة باعتلال الدماغ العديد البؤر المترقي لثلاث أو أربع مرات. تقدر احتمالية الاصابة باعتلال الدماغ العديد البؤر المترقي باصابة ونصف من كل ألف حالة يستخدم فيها ناتاليزوماب. حوالي 20% من مرضى التصلب المتعدد ممن يصابون باعتلال الدماغ العديد البؤر المترقي يتوفون، أما البقية فانهم في الغالب يصابون باعاقات كبيرة. ظهرت خلال مرحة التجارب السريرية لفينغوليمود الآثار الجانبية التي يسببها ومنها ارتفاع ضغط الدم، بطء القلب، وذمات بقعية، زيادة في انزيمات الكبد أو نقصان عدد الخلايا اللمفاوية. يعتبر تيريفلونومايد من أكثر الأدوية أماناً. مع ذلك، فقد تم الإبلاغ عن حدوث حالات من فشل الكبد واعتلال بيضاء الدماغ العديد البؤر المترقي. كما يعتبر تيريفلونومايد شديد الخطورة على نمو الأجنة. أشارت التجارب السريرية أن من أكثر الأعراض الجانبية حدوثاً وشيوعاً عند استخدام ديميثل فيوماريت البيغ وبعض المشاكل المتعلقة بالجهاز الهضمي. هذه الأعراض كانت طفيفة في الغالب وأكثر شيوعاً في الشهر الأول من العلاج. أحد المشاكل عند استخدام ديميثل فيوماريت هو حدوث نقص في عدد كريات الدم البيضاء، لذا يجب مراقبتها مستوياتها باستمرار. على الرغم من أن ديميثل فيوماريت يسبب نقص في عدد كريات الدم البيضاء فإنه لم تسجل حالات عدوى انتهازية عند المرضى. من ناحية أخرى، يستخدم حمض الفيوماريك في علاج الصدفية، وهو أحد أمراض المناعة الذاتية، ويوجد بيانات تؤكد سلامة استخدامه على المدى الطويل، حيث تم استخدامه لمدة أكثر من 14 عاماً دون حدوث مضاعفات ثانوية.

المتلازمة السريرية المعزولة

أول العلامات لحالة الانتكاسة والشفاء هي المتلازمة السريرية المعزولة وتعنى بذلك، ظهور حالة هجوم مرضي واحدة مع وجود علامة واحدة للمرض. في هذه الحالة، يكون الهجوم ما دون الحاد ويشير إلى احتمالية بدء زوال طبقة المايلين ولكن لا يوجد علامات كافية لإكمال التشخيص بالتصلب المتعدد. العلاج باستخدام إنترفيرون أو جلاتيرامر اسيتيت بعد هذا الهجوم المبدئي للمرض قد يقلل من نسبة تطوره إلى التصلب المتعدد.

التصلب المتعدد الانتكاسي الشفائي

الأدوية فعالة بشكل متواضع في تقليل عدد النوبات في حالة التصلب المتعدد الانتكاسي الشفائي، كما أنها قليلة الفعالية من ناحية تقليل تراكم جروح المخ والتي عادة ما تقاس باستخدام جهاز الرنين المغناطيسي المحسن بعنصر الغادولينيوم. تقريباً، يتساوى تأثير كل من الانترفيرون والجلاتيرامر اسيتيت بحيث يقللان من الانتكاسات بنسبة 30%. يتميز كل من الانترفيرون والجلاتيرامر اسيتيت بأنها من أكثر الأدوية أماناً مما يجعلهما أول الأدوية اختياراً. مع ذلك، عدد من مرضى التصلب المتعدد لا يستجيبون للعلاج بالانترفيرون والجلاتيرامر اسيتيت، فمن المعروف أن 30% منهم لا يستجيبون للعلاج بانترفيرون بيتا. من العوامل المؤدية لعدم الاستجابة للعلاج عند بعض المرضى هو وجود الاجسام المضادة المستعدلة لانترفيرون بيتا. العلاج باستخدام انترفيرون، وخصوصاً انترفيرون بيتا-1-بي، يساعد على انتاج الأجسام المضادة المستعدلة في الأشهر الستة الثانية من بدأ العلاج في 5% إلى 30% من المرضى. علاوة على ذلك، بعض المرضى الذين يعانون من أحد الأنواع الخاصة النشطة للتصلب المتعدد الانتكاسي الشفائي، يسمى بالتصلب المتعدد سريع التفاقم، لا يحملون أي استجابة لمعدلات المناعة ولذلك يتم علاجهم بميتوكسانترون أو ناتاليزوماب. يتعبر ناتاليزوماب وميتوكسانترون من الأدوية شديدة الفعالية من ناحية تقليل عدد الانتكاسات وإيقاف تطور الإعاقات. مع ذلك، يرتبط استخدامهما بأعراض جانبية خطيرة مما جعلهما ثانياً من الاختيار. ناتاليزوماب يحمل فعالية بنسبة أكبر من 70%. علاوة على ذلك، يعتبر ميتوكسانترون مفيد من ناحية تقليل النوبات والاعاقات، ولكن لا يتم استعماله على المدى الطويل لكونه يؤدي لتسمم حاد للقلب. حالياً، لا يوجد دلائل إرشادية لاستخدام الأدوية المعدلة للمرض والتي تؤخذ عن طريق الفم لحداثة تطويرها. بينما يعتقد البعض أنها من الممكن أن تقلل من استخدام الادوية الأولى من ناحية الاختيار، تظل سلامة استخدام الانترفيرون والجلاتيرامر اسيتيت على المدى الطويل أحد العوائق لهذا التحول. في الوقت الراهن، يستحسن استخدام الأدوية التي تؤخذ عن طريق الفم في حالة المرضى لم يستخدموا الأدوية الأخرى نظراً لخوفهم من الإبر أو في حالة عدم فعالية الانترفيرون والجلاتيرامر اسيتيت. كما يمكن استخدامهم مع المرضى الذين يستعملون ناتاليزوماب ووجد لديهم انتاج للاجسام المضادة لفيروس جون كونينغهام مما قد يرفع احتمالية اصابتهم باعتلال بيضاء الدماغ العديد البؤر المترقي. يعتبر ديميثيل فيوماريت من الأكثر الأدوية الواعدة والتي تؤخذ عن طريق الفم لوفرة المعلومات الموجودة عنه، حيث تم استخدامه لفترة طويلة في علاج الصدفية. من خلال المعلومات المتوفرة عن ديميثيل فيوماريت، يتضح أنه من أكثر الأدوية أمناً. بينما نحتاج إلى عدة دراسات للأعراض التي تسببها الأدوية على المدى الطويل، وخاصة للأدوية الحديثة، يوجد العديد من المعلومات عن الأعراض التي يسببها الانترفيرون والجلاتيرامر اسيتيت. تشير الدراسات إلى أن البدء مبكراً في العلاج الطويل ترتبط بمستوى آمان أكثر بالإضافة لكونها مرتبطة بنتائج أفضل. حتى مع الاستخدام المناسب للأدوية، يعاني العديد من مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي الشفائي من بعض النوبات والإعاقات على مستويات مختلفة.

التصلب المتعدد المتصاعد الثانوي والتصلب المتعدد المتصاعد الانتكاسي

يعتبر علاج الحالات المتقدمة من التصلب المتعدد أصعب من علاج التصلب المتعدد الانتكاسي الشفائي. تم تجربة العديد من الأدوية لمحاولة إبطاء عملية تطور المرض في هذه الحالات، ولكن النتائج كانت في أفضلها متوسطة الفعالية. أظهر الميتوكسانترون فعالية إيجابية عند استخدامه مع مرضى التصلب المتعدد المتصاعد الثانوي والتصلب المتعدد المتصاعد الانتكاسي. يعتبر الميتوكسانترون متواضع الفعالية في تقليل تطور المرض وفي تقليل النوبات الانتكاسية في حالة المرضى الذين يستخدمونه لمدة قصيرة. في عام 2007، كان الميتوكسانترون العلاج الوحيد المسموح باستخدامه في الولايات المتحدة مع مرضى التصلب المتعدد المتصاعد الثانوي والمتصاعد الانتكاسي. غير أن الميتوكسانترون تسبب بحالات تسمم القلب المعتمدة على الجرعة، مما أدى إلى إيقاف استخدامه على المدى الطويل. أما في أوروبا، فإنه لا يسمح باستخدام الميتوكسانترون في علاج التصلب المتعدد. في الجانب الآخر، أظهر ناتاليزوماب فعالية جيدة مما أدى إلى السماح باستخدامه في علاج التصلب المتعدد المتصاعد الثانوي المصحوب بانتكاسات. أكدت بعض الدراسات التي أجريت على استخدام انترفيرون بيتا-1-بي في حالات التصلب المتعدد المتصاعد الثانوي والمتصاعد الانتكاسي أنه لا يؤدي إلى إبطاء تطور المرض، مع أنه تم تأكيد فعاليته في تقليل عدد النوبات الانتكاسية.

التصلب المتعدد المتصاعد الأساسي

يواجه علاج التصلب المتعدد المتصاعد الأساسي العديد من المشاكل، حيث أن العديد من المرضى لا يستيجبون للعلاجات المتوفرة، إضافة إلى عدم وجود علاج محدد لهذا النوع من المرض. أجريت العديد من الدراسات حول تأثير العديد من الأدوية على مسار هذا النوع من التصلب المتعدد، إلا أنه لم تنتج أحد الأدوية نتيجة إيجابية. من الأدوية التي تم دراستها هي انترفيرون بيتا، ميتوكسانترون، جلاتيرامر اسيتيت وريلوزول. بالإضافة إلى أنه تم إدخال بعض مرضى التصلب المتعدد المتصاعد الأساسي في العديد من الاختبارات التجريبية لبعض الادوية ومنها آزاثيوبرين، ميثوتركسيت، جسيم مضاد وريدي، سيكلوفوسفاميد و زراعة نخاع العظم.