كتب new tissue formation process

هذه العملية تبدأ بعد يومين أو ثلاثه ايام من حدوث الجرح، حتى انها قد تبدا قبل ان تنتهي المرحلة الالتهابيه. والتي تتضمن:

عمليه تكوين الاوعيه الدمويه

عمليه تكوين الاوعيه الدمويه تبدأ بالتزامن مع تكوين الخلايا الحُبيبيه عندما تهاجر الخلايا الباطنية إلى المنطق المجروحه. بسبب وضيفه الخلايا الحُبيبيه والخلايا الضهاريه حيث ان كلا منهما يحتاج إلى الاكسجين و الاغذيه، فإن هذه المرحلة مهمه لبقيه مراحل التئام الجرح مثل هجره الخلايا الحُبيبيه وخلايا البشرة الخارجيه.والنسيج الذي مر بهذه المرحلة يكون لونه مائل للحمرة بس وجود الشعيرات الدموية ، هذه المرحلة تحدث ايضا في عده مراحل فرعيه وهي:

• المرحلة الكامنه:خلال مرحل الالتهابات ومرحله تجلط الدم، توسعه ونفاذيه الاوعيه الدمويه تسمح للخلايا الدم البيض بأن تخرج من الاوعيه الدمويه إلى الانسجه المحيطه وبلع الانسجه المتلفة بالاضافه إلى تعقيم المنطقة المجروحه. انتفاخ الانسجه يساعد لاحقاً على تكون الاوعيه الدمويه بواسطه توسع وارتخاءللمنطقه الخلويه الخارجيه الكولاجينية .
• تنشيط الخلايا الباطنية:في هذه المرحلة تتحول الخلايا البلعميه من خلايا التهابيه إلى خلايا التآميه، حيث تبدأ بأفراز ماده باطنيه كيميائيه وعوامل نمو لجذب الخلايا الباطنية الضهاريه المجاورة. الخلايا الباطنية المنشطه تستجيب بواسطه سحب وتقليل من التقاطعات الخلويه مما يؤدي إلى ارتخاء نفسها من الخلايا الباطنية المنغمسه. تشخص هذه الخلايا بأحتوائها نواه كبيره.
• انحلال الطبقة القاعديه لنسيج الخلايا الباطنية:في هذه المرحلة تقوم كل من خلايا البلعمة والخلايا البدينه والخلايا الباطنية بإفراز انزيم البروتيرز لتحطيم الصفيحة القاعديه للوعاء الدموي الموجود.
• نمو الاوعيه الدمويه:بعد تحطيم الصفيحة القاعديه للاوعيه الدمويه، فأن الخلايا المنحله من الشعيرات الدمويه الموجوده مسبقاً أو الناتجة عن تكوين شعيرات جديدة يمكن ان تنقسم وتهاجر مجذوبة عن طريق العوامل الكيميائية إلى المنطقة المجروحه حيث تبطنها اوعيه دمويه جديده. نمو الاوعيه الدمويه يمكن ان يحصل بمساعده نقص التاكسج المحيطي وانخفاض قلويه الدم في محيط الجرح، حيث ان نقص التأكسج يؤدي إلى تحفيز عامل النسخ للخلايا الباطنية (HIF)العامل المحفز لنقص التأكسج لتفعيل جينات الاوعيه لدمويه مثل VEGF و 1GLUT .نمو الاوعيه الدمويه يمكن ان يكون نفسه تكوننا لمعيا ويدمج القنوات العمياء لتكون شبكه وعائيه دمويه جديده.
• نضج الاوعيه الدمويه:بطانه الاوعيه الدمويه تنمو بواسطه فرش الخلايا الباطنية الخارجيه الخلويه الجديده ومن بعد ذلك تكوين الصفيحة القاعديه وأخيرا الوعاء الدموي ينشأ طبقه من الخلايا الحوطيه.

الخلايا الجذعيه وخلايا الباطنية التي نُشئت من اوعيه دمويه غير مصابه، تكون لها اقدام كاذبه تدفعها خلال المحيط الخارجي للخليه في المنطقة المجروحه لتكوين وعاء دموي جديد. الخلايا الباطنية تنجذب إلى المنطقة المجروحه بواسطه الفبرونكتين الموجود في الفبرين وكيميائيا بواسطه عوامل اخرى تفرز بواسطه خلايا اخرى. لتهاجر الخلايا الباطنية تحتاج إلى عده انزيمات منها الكولاجينيزيز collagenases و ممفعل البلاومنوجين plasminogen activator لتحليل التخثر و جزء من المحيط الخارجي الخلوي. الانزيم المعتمد على الزنك هو انزيم يهضم الغشاء القاعدي والمحيط الخارجي الخلوي ليسمح هجره الخلايا واعاده التكوين وتكوين الاوعيه الدمويه. عندما يعود التاكسج إلى مستواه الطبيعي فأن الخلايا البلعميه والخلايا التي تفرز عوامل نمو اخرى تمتلئ البيئة بحمض اللاكتيك و تتوقف الخلايا عن افراز العوامل المؤثره على الاوعيه الدمويه.بالتالي تغذى الانسجه بالدم بصوره كافيه، الهجرة واعاده تكوين الانسجه الدمويه الباطنية تقل.واخيرا الاوعيه الدمويه الغير محتاجه تموت باسطه الموت البرمجي.

تكوين النسيج الليفي والنسيج الحُبيبي

بالتزامن مع عمليه تكوين الاوعيه الدمويه، الخلايا الليفيه تبدا بالتجمع في المنطقة المجروحه. تيدأ الخلايا الليفيه بالدخول إلى المنطقة المجروحه من 2 إلى 5 ايام بعد حدوث الجرح عندما تنتهي المرحلة الالتهابيه، وعددها يزداد بعد الاسبوع الأول والثاني. في نهايه الاسبوع الأول تكون خلايا الليفيه هي الخلايا الرئيسيه. تكون النسيج الليفي ينتهي في الاسبوع الثاني. عمليه تكون النسيج الليفي كنموذج توصف بانها عمليه مماثله لعمليه تكوين الاوعيه الدمويه، فقط نوع الخلية هو الخلليه الليفيه بدلا من الخلية الباطنية. بداية المرحلة الكامنه عندما تفرز البلازما خارج منطقه الجرح، التطهير الالتهابي والتنظيف. التورم يزيد من قابليه الجرح النسيجيه على هجره الخلايا الليفيه في وقت لاحق، ثانيا، عندما تقترب عمليه الالتهابيه من الانتهاء، تفرز خلايا البلعمة والخلايا البدينه من الانسجه المجاورة عوامل كيميائيه وعوامل نمو الخلايا الليفيه.الخلايا الليفيه ترتخي من الخلايا المجاورة ومن المحيط الخارجي الخلوي. خلايا البلعمة تفرز انزيم هاضم(protease) الذي يحلل المحيط الخلوي الخارجي للانسجه المحيطه، محررا الخلايا الليفيه المنشطه لاعاده تكوين والهجرة إلى المنطقة المجروحه. الفرق بين نمو الاوعيه الدمويه واعاده تكوين الخلايا الليفيه هو ان الأول معزز بننقص الاكسجين، في حال الاخر يٌمنع بنقص التأكسج. النسيج الليفي الضام المترسب ينضج عن طريق افراز المواد الخلويه الخارجيه الي المنطقة الخلويه الخارجيه مكونه النسيج الحبيبي. اخيرا الكولاجين يترسب في المنطقة الخلويه الخارجيه (ECM). في الايام الثلاثة الاولى بعد الجرح، الخلايا الليفيه تهاجر وتنضج، لاحقاً هذه الخلايا تجمع الكولاجين في المنطقة المجروحه. المنشأ لهذه الخلايا يُعتقد ان يكون من الانسجه المجاورة غير المٌتأذيه (على الرغم من ان بعض الادله انها مستمده من الدم الموجود في المناطق المجاورة). في البداية الخلايا الليفيه تستخدم الياف الفبرين في الجرح (بشكل جيد في نهايه مرحله الالتهابات) لتهاجر عبر الجرح، ولاحقا التمسك بالفيبرونيكتين. بعد ذلك تفرز الخلايا الليفية بعض المواد القاعديه في الجرح وبعد ذلك يُفرز الكولاجين التي سوف تلتصق به بعد الهجرة. يعمل النسيج الحُبيبي كنسيج بدائي وتبدأ بالظهور في الجرح خلال المرحلة الالتهابيه بعد اثنين إلى خمسه ايام من حدوث الجرح، ويستمر في النموالى ان يتم تغطيه الجرح كاملاً.النسيج الحبيبي يتألف من الاوعيه الدمويه الجديده و الخلايا الليفية و الخلايا الالتهابية والخلايا الباطنية والخلايا العضليه ومكونات المحيط الخلوي الخارجي الجديده.المحيط الخلوي الخارجي المؤقت يختلف عن المحيط الخلوي العادي ومكوناته تنشأ من الخلايا الليفيه، وهذه المكونات هي الفيبرونكتين، الكولاجين، الجلايكوسامينوجلايسين، الالاستين، الجلايكوبروتين، والبروتوجلايكين. ولكن المكون الرئيسي هو الفيبرونيكتين وحمض الهيالورونيك واللذان يكونان مصفوفه رطبه ويسهلان هجران الخلية. مؤخرا هذه المحيط الخلوي الخارجي البدائي يبدل بمحيط خلوي خارجي اخر يشابه الموجود في المنطقة غير المجروحه. عوامل النمو (PDGF، TGF-β) و الفيبرونيكتين يشجعون على تكوين نسيج جديد والهجرة إلى المنطقة المجروحه وانتاج جزيئات المحيط الخلوي الخارجي بواسطه الخلايا الليفيه. الخلايا الليفيه ايضا تفرز عوامل نمو تؤدي إلى جذب الخلايا الضهاريه إلى المنطقة المجروحه.نقص التأكسج ايضا يعد مساهما في عمليه تكوين الخلايا الليفية و افراز عوامل النمو، مع ان قله الاوكسجين تؤدي إلى منع نمو وافرز النسيج الخارجي الخلوي والذي يؤدي إلى حدوث ندب ليفي شديد.

إفراز الكولاجين

من أهم الوظائف التي تقوم بها الخلايا الليفيه هي انتاج الكولاجين. عمليه افرازالكولاجين هي عمليه مهمه لانها تزيد من قوه المنطقة المجروحه، قبل ان يُفرز الكولاجين تكون هذه المنطقة مغطاه بطبقه رقيقه من الجلطة المكونه من الفبيرين والفيبرونيكتين، والتي لا توفر القوه الكافيه لتحميها من الحوادث الاخرى.أيضا، الخلايا المشاركة في مرحله الالتهاب، وعمليه تكوين الاوعيه الدمويه، وعمليه تكوين النسيج الضام الملتص به والتي تنمو وتتميز على الكولاجين تُضع بواسطه الخلايا الليفيه. الكولاجين نوع الثالث والفيبرونيكتين بصوره عامه يبدئون باللإفراز في كميات محدوده في خلال 10 ساعات و 3 ايام اعتمادا على حجم الجرح.انتشارهما يرتفع من الاسبوع الأول إلى الاسبوع الثالث. حيث انهما هما المسيطران على مواد الشد إلى اخر مرحله من مرحله النمو والتي هي المرحلة الي يُستبدل بها هذا الكولاجين بنوع اخر وهو كولاجين نوع الثالث الذي يعد اقوى من الأول. مع ان الخلايا الليفية تفرز الكولاجين الا انها ايضاً تفرز انزيم الكولاجينيزيز collagenasesو الذي يحلل الكولاجين. بعد وقت قصير من حدوث الجرح عمليته تصنيع الكولاجين تعلو على عمليه هدمه، لهذا نسبته تزداد في المنطقة، لكنها ايضا تعود إلى وضعها الطبيعي في وقت لاحق. في عمليه التجلط هنا تشير الي بدايه نهايه عمليه النضج.تكوين النسيج الحُبيبي يبدأ بالتوقف والخلايا الليفيه تقل في عددها عندما تنتهي وضيفتها. في نهايه مرحله تكوين النسيح الحُبيبي، الخلايا الليفيه تبدأ بالموت البرمجي وتحول النسيج حُبيبي من محيط مليء بالخلايا إلى محيط مليء بالكولاجين

تكوين النسيج الضهاري

تكوين النسيج الحُبيبي في الجرح المفتوح يحث على عمليه اعاده تكوين النسيج الضهاري للبدء، فخلايا النسيج الضهاري تهاجر من النسيج الجديد لتكون حاجز بين الجرح والمنطقة المحيطه.الخلايا الاساسيه المساهمة في تكوين النسيج الضهاري واللذان يكونان في حافه الجرح هما الخلايا الكيراتينه القاعديه (Basalkeratinocytes) و لواحق الجلد (dermal appendages) والذي يشمل بويصلات الشعر وغدد العرق والغدد الدهنية، حيث يتقدمون على شكل غطاء من حافه الجرح ويلتقون في الوسط، عند ذلك تتوقف الحركة في تلك المنطقة.في نهايه الالتئام سوف يتكون ندبة، بويصلات شعر، خلايا عرقيه و اعصاب لم تتكون بعد. مع قله بويصلات الشعر و الغدد العرقيه و الاعصاب، الجرح سوف يُكون ندبه الذي يعد تحدي للسيطرة على درجه الحرارة خلايا الكيراتين تهاجر قبل ان تنمو اولاً. هذه الهجرة تبدأ في الساعات الاولى من حدوث الجرح. ولكن الخلايا الضهاريه تتطلب نسيج حي لتهاجر من خلاله، حيث ان لو كان الجرح عميق، يجب ان يكون مليء بالنسيج الحبيبي اولاً. لهذا وقت هجران الخلايا متراوح ويمكن ان يبدأ من اليوم الأول. اطراف الجرح تبدأ بالنمو في اليوم الثاني أو الثالث لتوفر خلايا أكثر للهجره إلى المنطقة. في حاله ان الجدار القاعدي لم يُحطم، الخلايا الضهاريه تُستبدل خلال ثلاثه ايام بواسطه الانقسام والهجرة إلى الاعلى في الطبقة القاعديه stratum basale في نفس المبدأ الذي في المنطقة السليمه. لكن في حاله خرق الجدار القاعدي فإن تكوين النسيج الضهاري يكون من حواف الجر ومن لواحق الجلد كبويصلات الشعر وغدد العرق والغدد الدهنيه التي تدخل الطبق التحت الجلديه المغطاة بالخلايا الكيراتينيه الحيه. في حال ان الجرح كان عميقا جدا فإن لواحق الجلد قد تكون تأذت ايضا، بالتلي تصبح حواف الجلد هو المكان الوحيد لهجره الخلايا. تحفز هجره الخلايا الكيراتينيه من فوق الجرح بواسطه نقصان في منع الاتصال وبواسطه بعض المواد الكيميائيه كأكسيد النتريك. قبل ان تهاجر هذه الخلايا يجب ان تدمر الجسيمات الرابطة فيما بينها ( desmosomes و hemidesmosomes)، والتي عادةً تتمركز الخلايا بواسطه الخيوط الوسطيه intermediate filaments في هياكل الخلايا والمحيط الخارجي للخليه. المستقبلات البروتينيه عبر الغشائيه المسماة ب ( integrins) والتي مصنوعه من البروتينات السكرية وعاده تمركز الخلية قي الجدار القاعدي بواسطه هيكل الخلية نفسها، تٌفرز من الخيوط الوسطيه للخليه وتُحول إلى خيوط الآكتين ( actin filaments) لتعمل كرابط للمحيط الخارجي للخليه للاقدام الكاذبه خلال الهجرة. وبالتالي الخلايا الكيراتينيه تنفصل من الجدار القاعدي وتصبح قادره على الدخول إلى المنطقة المجروحه. الخلايا الكيراتينيه تغير من شكلها قبل ان تهاجر حيث تصبح أطول وأرق وتمد بعض الامتدادات الخلويه كالصفائح القدميه ( lamellipodia ) و امتدادات اخرى عريضه ايضا التي تبدو كالاغصان. الخيوط الاكتينيه والاقدام الكاذبه تشكل في هذه المرحلة. خلال هجره المستقبل البروتيني (integrins)التي على الاقدام الكاذبه الملتصقه بالمحيط الخارجي للخليه والخيوط الاكتينيه الممتده تسحب الخلية معها. التداخل مع الجزيئات الموجوده في المحيط الخارجي الخلوي والمستقبلات البروتينية تشجع على تكوين الخيوط الاكتينيه والصفائح القدميه والاقدام الكاذبه. تتسلق الخلايا الضهاريه الواحده فوق الاخرى لتهاجر من مكانها لتكون طبقه من هذه الخلايا تدعى باللسان الضهاري. أول خليه تمسك الغشاء القاعدي تكون الطبقة القاعدية.هذه الخلايا القاعديه تستمر بالهجران من خلال الجرح والخلايا الضهاريه تمتد من فوقها ايضا. كلما كانت عمليه هجران الخلايا اسرع كلما قلت نسبه وجود ندبه بعد الجرح. الفيبرين والفيبرونيكتين و الكولاجين في المحيط الخلوي الخارجي قد تقوم بإرسال اشارات إلى الخلايا لتنقسم وتهاجر. مثل الخلايا الليفيه، الخلايا الكيراتينيه المهاجرة تستخدم الفيبرونيكنتين مع الفبرين المترسبه في الالتهاب كرابط لتزحف من خلال المنطقة.

عندما تهاجر الخلايا الكيراتينيه فانها تزحف فوق النسيج الحُبيبي ولكن تحت الطبقة المكونه فوق الجرح(في حال كانت موجوده) لتعزل هذه الطبقة عن الانسجه الموجوده بالاسفل. الخلايا الضهاريه لها القدرة على بلع البكتيريا و التلف الي قد تسبب في منع سير العملية بالاتجاه الصحيح.لان الطبقة التي تغطي الجرح يجب ان تزال، هجره الخلايا الكيراتينيه يُحسن بواسطه البيئة الرطبة، لان البيئة الجافه تكون ندبه كبيره وخشنه. ايضا تقوم الخلايا باتلاف الاوساخ والجلطة التي تمنع طريقها من العبور خلال الجرح في المنطق المحيطه بالخلية. حيث انها تفرز انزيم البلازمينوجين المنشط الذي يفعل البلازمينوجين ويحوله إلى بلازمين والذي بدوره يقوم بتحليل الطبقة المغطيه لجرح.الخلايا تهاجرفوق الانسجه الحيه فقط، لذلك يجب ان تفرز انزيم الكولاجينيز والبروتريز مثل انزيم ميتالوبروتريز ( matrix metalloproteinases (MMPs)) لتحلل المناطق التالفة في المحيط الخلوي الخارجي التي في طريقها، خصوصا في واجهه الطبقة المهاجرة. تقوم ايضا الخلايا الكيراتينيه بذوبان الغشاء القاعدي مستخدمةً المحيط الخلوي الخارجي الجديد الذي فٌرش بواسطه الخلايا الليفيه لتزحف من خلاله. كما تواصل الخلايا الكيراتينه الزحف، فأنها تستبدل ببعض الخلايا الضهاريه الجديده التي تكونتت من حواف الجرح ليتم استبدالها لاحقا وتامين خلايا جديدة للطبقة الجديدة. النمو من بعد الخلايا الكيراتينيه عادهً يبدأ بعد ايام قليله من الجرح. و يتصاعد نسبته إلى أكثر من 17 مره من الموجوده في الانسجه العاديه. الخلايا الضهاريه هي الوحيده التي تتكاثر من حواف الجرح إلى ان يتم تغطيه الجرح كاملا. عوامل النمو تفرز بواسطه الانتغرنز و MMPs لتجعل الخلايا تبدأ بالتكاثر من حواف الجرح. خلايا الكيراتينه نفسها تنتج وتفرز عوامل من ضمنها عوامل نمو وبروتينات الغشاء القاعدي واللذان يعملان على تكوين النسيج الضهاري في المراحل الاخرى من التآم الجرح. عوامل النمو ايضا مهمه لتفعيل الدفاع المناعي الاولي للمنطقه المجروحه بواسطه افرازات التي تنتج بيبتيدات المضادات الحيويه والسيتوكينات الكيميائيه المتعادله في الخلايا الكيراتينيه. الخلايا الكيراتينيه تستمر بالهجرة من خلال الجرح لحد ان يلتقي الطرفان في وسط الجرح في نقطه عندما يقوم مثبط الاتصال بوقف هجره الخلايا. عندما تنتهي هجره الخلايا تقوم الخلايا الكيراتينيه بفرز بعض البروتينات من الغشاء القاعدي. بعد ذلك تقوم الخلايا بعكس العمليات البايولوجيه حيث تقوم بصنع الروابط الخلويه desmosomes و hemidesmosomes وتصبح المتمركزه مره اخرى في الغشاء القاعدي. الخلايا القاعديه تبدأ بالانقسام والتميز في نفس النمط الذي في الجلد الطبيعي لتكون طبقه strata الموجوده في الجلد ذو النسيج الضهاري الجديد.

التقلص(Contraction)

الشد أو التقلص هو مفتاح مرحله التئام الجرح للإصلاح . إذا طالت مده التقلص قد يؤدي ذلك إلى تشويه وعدم القدرة إلى اداء الوظيفة. بالتالي هناك فائده عظيمه من فهم بايولوجية انكماش الجرح.والتي يمكن ان توضع في نموذج باستخدام تقلص الكولاجين في مشروع أو نموذج مقارب للطبقه الجلديه. التقلص يبدأ تقريبا بعد اسبوع من حدوث الجرح عندما تتميز الخلايا الليفيه وتتحول إلى خلايا عضليه، في حاله الجروح السميكه فإن التقلص يبلغ حده من اليوم الخامس إلى اليوم الخامس عشر، كما انه يمكن ان يبقى لعده اسابيع و يستمر إلى ان يتم تكوين نسيج ضهاري جديد على الجرح. الجرح الكبير يمكن ان يتقلص بنسبه 40% إلى 80% اصغر. كما ان الجروح تتقلص بمعدل 0.75 ملم باليوم الواحد، معتمده على ارتخاء النسيج للمنطقه المجروحه. لا يحصل الانكماش بصوره متناظره بل في اغلب الحالات يكون له محور الانكماش الذي يسمح لتنظيم تنسيق الخلايا مع الكولاجين بشكل اعظم.

يحصل التقلص في البداية بدون مشاركه الخلايا العضليه. لاحقا الخلايا الليفيه تُحفز بواسطه عوامل النمو وتتميز إلى خلايا عضليه. الخلايا العضليه مسؤولة عن الانكماش وهي شبيه بالخلايا العضلية الملساء، حيث انها تحتوي على نفس الاكتين الموجود في الخلايا العضليه الملساء. الخلايا العضليه تنجذب بواسطه الفيبرونيكتين وعوامل النمو حيث انهم يتحركون مع الفيبرونيكتين المتصل بالفبرين في المحيط الخارجي للخليه من اجل الوصول إلى حواف الجرح، ويشكلون اتصال مع المحيط الخلوي الخارجي مع حواف الجرح، حيث يشكلون وصل بين بعضهم وبين حواف الجرح بواسطه روابط الخلية. desmosomes)fibronexus)ايضا عند الالتحام يجلب الفيبرونيكسس الاكتين الموجود في الخلايا العضليه مرتبط بجدار الخلية مع جزيئات من المحيط الخلوي الخارجي مثل الفيبرونيكتين والكولاجين. الخلايا العضليه لديها العديد من الالتحامات التي تسمح بسحب المحيط الخلوي الخارجي عندما يتقلص الجرح مما يصغر حجم المنطقة. في هذا الجزء من الشد، الاغلاق يحصل اسرع من الجزء المعتمد على الخلايا العضلية. عندما يتقلص الاكتين في الخلية العضليه فان حواف الجرح تجلب مع بعض. اما الخلايا الليفية فهي تضع الكولاجين لتعزز الجرح عندما تنقبض الخلايا العضليه. هذه المرحلة تنتهي من المرحلة النمو عندما تتوقف الخلايا العضليه عن الانقباض وتموت. تحلل المصفوفه المؤقته يؤدي إلى نقص في حمض (chondroitin sulfateالهيالورونيك وزيادة سلفات الكوندرويتين) ، والذي يؤدي تدريجيا إلى وقف هجرة وتكاثرالخلايا الليفية. هذه الأحداث تشير إلى بداية مرحلة النضج في عمليه التئام الجروح.